15.炎症

15.炎症

20世纪60年代末，一名女子出现在耶鲁大学医院，她高烧严重，并不止一次烧到40摄氏度。25岁左右的她来自加勒比海。她浑身颤抖发冷，十分痛苦，但这根本说不通，因为她并没有发生任何感染。

实际上，她患有一种叫作狼疮的自身免疫性疾病，但当时人们还不知道该疾病会导致这种程度的高烧。除此之外，她没有受到任何外来感染，也没有遭到任何致病菌、病毒的侵袭。她身上没有任何已知可能引起如此高烧的东西。

一般来说，医生会对这个病例感兴趣，但有一个医学生对此格外感兴趣，甚至可以说是痴迷。查尔斯·迪纳雷洛在医学院读三年级，即将成为一名儿科医生。他对发烧非常感兴趣，此时的他，看到了这位病床上的年轻女子。她高烧不退，迪纳雷洛博士的好奇心也丝毫不减。这位患者的病症已经困扰研究人员很久了，但目前还不清楚发烧究竟从何而来，也不清楚发烧的目的是为了消灭感染，还是另有原因。

这个问题一点儿都不简单。例如，人体本没有中央供暖系统，它没有恒温器或产生热量的器官，但不知何故，当受到刺激时，我们的身体，或者说免疫系统，会使体内温度飙升。我们不妨思考一下这种反应的强大与奇特，不妨想象一下整个生命狂欢节的温度剧烈上升的情形。究竟为什么会这样，我们的身体又是如何做到的呢？

迪纳雷洛博士开始了他的研究，其中一项研究在20世纪70年代中期取得了一定成果。当时，我们只了解关于我们身体温度的几个简单事实，而且听起来是不言自明的。

大多数人的体温都稳定在一个相对有限的范围内，成年人的体温约为36.1~37.2摄氏度，儿童的体温略高，大约为36.7~38摄氏度。迪纳雷洛博士指出，在全天体温波动的幅度方面，“年轻女性比年轻男性更大”。有趣的是，体温在每天下午6点左右达到峰值。迪纳雷洛博士称之为低度发烧，但这并不代表你生病了。

发烧时，我们会感到疲倦和发冷，我们全身都能感受到这种强大的神经反应。疾病和发烧的关系是最早的医学观察之一。公元前450年，早期科学家就发现了这种联系。

公元25年，一位鲜为人知的医学先驱——塞尔苏斯认为，发烧是炎症的少数几种主要症状之一，此外还有疼痛、发红和肿胀。

顺便提一下，尽管塞尔苏斯远远领先于他的时代，但他对各种与发烧有关的疾病的病因还是有一些奇怪的理论。

他的作品在20世纪30年代中期被翻译出来，以下是部分译文：

在各种各样的天气中，北风会引起咳嗽，刺激喉咙，引起便秘，导致尿量减少，造成打战以及肺部和胸部的疼痛，但它却对身体健康有利，使身体更灵活和轻快。然而，南风会减弱听力，造成感觉迟钝，引起头痛、腹泻；身体作为一个整体会因此变得迟钝、湿气重且虚弱。而其他接近北风或南风的风向也会造成相应的结果。此外，炎热的天气都会使肝脏和脾脏膨胀，使头脑迟钝，结果就是昏厥和血管破裂。而且，寒冷有时会导致肌肉紧张，希腊人称之为痉挛，有时会导致被称为破伤风的寒战，溃疡变黑，发烧颤抖。

疼痛，头痛，疲劳，颤抖，发烧。炎症。

炎症（inflammation），是个以I（自我）开头的单词。

是的，由于这句话的重要性，我把它单独列了出来。由德国政府资助的卫生与效率研究所给出的关于炎症的定义，总结出了一个非常广泛的概念：“炎症——总的来说——就是人体免疫系统对刺激的反应。”

在健康的这一语境下——对杰森、琳达、梅瑞狄斯、鲍勃、你和我来说——炎症是身体对挑战我们健康的事件所做出的反应。这些事件可能是病毒的吸入、碎片的刺入、有害细菌的摄入、熊或猫爪造成的挠伤，甚至是足以伤害我们听力的噪声。当身体受到损害或刺激时，防御系统就会做出反应。

从表面上看，炎症的主要症状包括疼痛、发红、肿胀、功能丧失和发热。这些症状都来自身体内部的活动，目的是限制受损程度，同时修复受损区域。在将话题转回到发烧及其发现之前，我想把发烧纳入炎症这一更广义的概念中。

假设你踩到一根刺，那么你的身体会立即意识到需要做出反应。作为准备步骤，该区域的血管会打开或扩张，使得更多的守卫者能够到达目标区域，而这会导致该区域变红发热。更多的血液、更多的细胞、更多的氧气让血管经历了第二次变化，变得更加通透。于是，其他的守卫者与凝血剂得以进入组织。它们是不同种类的蛋白质，随着其数量的增加，这个区域会产生肿胀。所有上述活动都会导致疼痛，通过这种方式，我们可以认为炎症对行为有着重要的影响，比如令你不再用受伤的脚，给你那优雅的防御系统充足的时间修复皮肤。

炎症反应旨在确保被入侵区域是完全安全的，其能力足以应对比被针刺更危险的情况。事实上，在受伤24小时后，组织受到的损伤可能比当时更严重。在此期间，优雅的防御系统会检查、清理和重建足够的物理空间，以确保不留下任何危险，并在周围区域天衣无缝地重建健康的新组织。

另一个日常炎症反应的例子是普通感冒。它通常是由鼻病毒引起的，病毒在鼻子里复制，使你的鼻子成为战场。接着，该区域的血细胞便会动员起来，使免疫细胞更容易进入，而细胞的涌入会不可避免地引起肿胀。此外，血管渗透性增加，导致液体涌入。这也是你鼻塞的原因。

那么，在分子水平上，这种炎症反应是什么样的呢？

它就像是武装袭击、多车相撞、飓风这些灾难一样，我认为这类事件与轻微车祸这种小事故不能类比。小事故发生后，警察只需要现身并把大家送回家即可，但当类似刺伤的损害发生时，虽然看起来就像一个轻微的交通事故，但无论多小，我们优雅的防御系统都需要大量信息来调用和修复这片区域，而这就会将多种细胞引入到这场战役。下面让我们来一睹它们的真容吧。

我已经介绍过其中一种关键细胞，它被称为巨噬细胞。这种细胞百年前由俄罗斯科学家埃利·梅契尼科夫观察到，正如我之前描述的，他将异物刺入海星幼虫，通过显微镜观察，看到四处游荡的细胞聚集在受伤的地方。梅契尼科夫观察到巨噬细胞吞噬掉了伤口周围的其他细胞。

一个细胞吞噬另一个细胞，专业术语叫作吞噬作用（phagocytosis）。这个词来源于希腊语phagein，意思是吃。因此，巨噬细胞的意思是巨大的吞食者。这些细胞就像门卫和警察的私生子，它们先吃东西，再问问题。它们会吞食该区域内可能受到损伤或感染的细胞，然后用化学方式消化掉这些被吞噬的颗粒。

这些巨噬细胞源于一大类被称为单核细胞的免疫细胞群。一些单核细胞会变成巨噬细胞，而其他细胞的功能则截然不同。

到目前为止，我主要介绍了T细胞和B细胞。如果你惊讶于免疫系统中其实还有更多的细胞，请别担心，你不是一个人。事实上，20世纪的免疫学家对炎症研究得越多，他们就越意识到，我们的防御系统可以被拆解为许多不同的细胞和受体，它们具有各种各样的功能。尽管直到20世纪80年代末才得以实现，但这些事实最终迫使他们重新定义了我们免疫系统的本质。

与此同时，一些零星的发现也意义非凡，它们对确定不同类型的细胞及其对人体防御的作用至关重要。

例如，我提到的巨噬细胞属于一类单核细胞。后来，在20世纪70年代中期，拉尔夫·斯坦曼发现了另一种单核细胞，给科学界带来了一项重磅成果。

“在科学领域，一个人发现并开辟一个新的科学领域，在此领域的研究前沿耕耘40年，并亲眼看见自己的努力转化为新的医疗干预措施，这是一件罕见的事情。斯坦曼对树突细胞（dendritic cell）的发现改变了免疫学。”

这就是诺贝尔奖对拉尔夫·斯坦曼博士工作的介绍开场白。1973年还是一名医生和研究员的他，试图填补看起来越来越复杂的免疫系统的一个细节，他用电子显微镜发现了一个不寻常的细胞。这种细胞长着树枝般长长的触手，因此得名dendron，这个单词在希腊语中是树的意思。

斯坦曼博士及其合作者推测这些细胞在免疫系统中发挥着关键的作用，并证明了这一点。

通过一系列的实验，他们发现这些细胞在与外来细胞或有机体接触时，能够刺激或诱导T细胞和B细胞产生强烈的反应。

斯坦曼开始研究这些树突细胞是如何工作的。他指出，这些像树一样的细胞在向免疫系统细胞呈递抗原方面发挥了关键作用。例如，它们可以让T细胞查看其受体是否适配被呈递的抗原。

在现实生活中，当你的身体被外来有机体入侵时，树突细胞会将该有机体的一部分撕扯并呈递给士兵和将军，以确定是否有必要进行攻击。树突状细胞在生命的狂欢节里四处游荡，擦过熙熙攘攘的来宾，将其身份信息交给T细胞。如果一种抗原被认为是外来的，它就会导致严重的响应，即所谓的混合淋巴细胞反应（Mixed Leukocyte Reaction, MLR），这是一种T细胞、B细胞和其他免疫细胞参与的主要炎症反应。

一些科学家最初否认了这一发现。这与人们的普遍认知有所不同甚至完全相反，传统观点认为巨噬细胞是一种前线免疫细胞，在很大程度上区别于全能的T细胞和B细胞。然而，越来越多的证据表明，T细胞和B细胞正在得到其他细胞极大的帮助，甚至依赖于其他细胞。事实上，T细胞和B细胞，也就是淋巴细胞，只占白细胞总数的40%。

单核细胞大约占5%。

白细胞大部分是由中性粒细胞组成的，它们既是间谍，又是刺客。

梅契尼科夫最初观察到的细胞正是中性粒细胞，他随后进行了深入的研究。中性粒细胞占我们白细胞的一半以上，50%~60%。我们现在知道，它们在身体上的工作有点儿像冷战时期的间谍——一个致命的间谍，这个间谍会静静地观察和倾听，寻找麻烦，偶尔卷入暴力之中。中性粒细胞的旅程始于骨髓，这些守卫者们在那里出生，再进入血液循环。中性粒细胞可能会在组织或器官中停留一段时间，寻找病原体，如果没有发现异常，就会返回到血液中，继续监测和嗅探。它们能捕捉到病原体的气味或化学物质的释放。

当它们“嗅探”到这样的物质时，中性粒细胞就会从血管中挤进出现感染的组织。中性粒细胞被这种感染吸引，开始吞噬入侵者，然后中性粒细胞会释放出一种叫作酶的化学物质，它可以消灭病原体。这是一件暴力的事情，它让中性粒细胞耗尽自身，好比一只用掉蜂针的蜜蜂。中性粒细胞开始溶解，形成可消化的细胞块，这些细胞块可以被更具清洁功能的细胞清理掉。

在生命的狂欢节里，中性粒细胞是第一位响应者。

我之前提到的美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所所长、当代最有影响力的科学家之一安东尼·福奇说：“如果你的手擦伤了并发生了感染，最先到达伤口的细胞便是中性粒细胞，巨噬细胞也会随后到达。”他的故事最终与鲍勃·霍夫的故事紧密交织在一起。霍夫曾与艾滋病毒做斗争，打成了平局。

另外两种守卫者在体内的浓度要小得多，它们是嗜酸性粒细胞（不到白细胞总数的5%）和嗜碱性粒细胞（不到2%）。二者被统称为粒细胞[1]，这个名称反映了它们的功能。这些细胞含有微小的酶颗粒，可以消化和消灭病原体。

此外，20世纪70年代的一项实验涉及另一种免疫细胞——自然杀伤细胞。这一发现很有趣，它让我们对免疫的基本构成有了更广泛的理解。在科学的叙述中，T细胞和B细胞一直占据首要地位，但这种说法越来越站不住脚。

1975年《欧洲免疫学杂志》上一篇题为《小鼠体内的自然杀伤细胞》的论文，开启了这个故事。然而，它描述的却是一个似乎没有意义的实验。

这项研究的对象是在无菌环境中长大的小鼠，它们的免疫系统从未受过挑战。因此，这些老鼠的免疫系统不可能有机会学习并对特定的威胁做出反应。

研究人员从这些无菌小鼠的脾脏中提取细胞在试管中培养，并引入癌细胞——准确地说，是白血病细胞。

然而，最奇怪的事情发生了，试管中居然发生了免疫反应——脾脏的免疫细胞发动了攻击。仅凭这一点并不足以颠覆之前的认知；毕竟，免疫细胞也有可能带有可识别外来物质的抗体。但奇怪的是，这次攻击并没有涉及任何B细胞或T细胞。这一免疫反应不如B细胞和T细胞的攻击那么具有靶向性，这些“新”细胞以一种原始且普遍的方式迅速大量繁殖，似乎更符合条件反射式的攻击，而并非像克隆选择学说假设的那样。

这样的免疫反应与以往的观察不同，可能非常重要。但问题是，这些反应究竟是什么呢？

科学家将它们称为“自然杀伤细胞”。它们似乎与T细胞和B细胞属于同一个家族，但行为却截然不同。

“自然杀伤细胞在被发现时并没有得到太多的认可，”加州大学伯克利分校（之后提到该校简称伯克利）一名该领域的专家戴维·罗莱说，“许多研究T细胞的人都对它们不屑一顾，认为它们无关紧要。”

这篇论文的作者们也承认这一结果有些奇怪。在总结中，他们说，小鼠脾脏细胞的“自发”攻击“是由尚未明确的小淋巴细胞造成的”。

就像人体本身与外来物质做斗争一样，科学家们难以吸收新信息的一个原因是，科学也难以与看似陌生的想法和平相处。抱有根深蒂固理论的科学家和思想家拒绝接受会挑战T细胞和B细胞突出地位的研究结果，仿佛这些新发现是外来组织或致病菌一样。一个想法，一个模因，都可以引发一种类似自身免疫的过度反应。尽管这种过度反应在一开始具有保护作用，但最终被证明这其实事与愿违，它让我们更难发现真相。（而且，免疫学最终为这种细胞命了名——自然杀伤细胞。这一名称很好理解，也描述了细胞的实际功能。如此一来，麦迪逊大道上的广告公司大概也会对这样的命名表示欢迎吧。）

这些新细胞是如何串联成一个完整的故事的？其中的相互作用又是什么样的呢？

“我们无法把这些点联系起来，”福奇博士说。所有的一切是如何协同工作的呢？

部分答案来自20世纪70年代中期关于发烧的研究结果。一名出现在耶鲁大学，高烧不退的加勒比女性促成了这一发现，查尔斯·迪纳雷洛博士对此也十分着迷。