28 流感——威力被低估的病毒
“还有三天就到周末了！”你一边想着一边走进公司的茶歇间，有个同事正在做咖啡。就在你走过她身边时，她突然剧烈地咳嗽起来，虽然她很快用臂弯挡住了脸，不过还是不够快——第一声咳嗽没有被挡住，有成百上千颗飞沫形成的“雾团”喷入了空气。对细胞来说，这些飞沫与其说是子弹，不如说更像洲际弹道导弹，相当于几秒钟就跨越了大陆。这些导弹搭载的倒不是核弹头，但同样很危险：几百万能引起流感的甲型流感病毒。[1]
大些的飞沫较重，飞不远，很快就落地了。轻一些的则会随着气流散入空气。你从飞沫团中走过，对发生的一切一无所知。你一吸气，几十颗病毒导弹就被吸了进来，它们狠狠溅到黏膜上，释放出病毒。而你只顾着做咖啡，全然不知这将引发一系列怎样的严重后果。过了一阵，等你打算再去做一杯咖啡时，最早的病毒已经成功接管了你的一个细胞。
随后它将会复制出几十亿个病毒。
你刚刚吸进去的甲型流感病毒，恰巧是正黏病毒科中毒性最强、最危险的品类之一。对哺乳动物而言，甲型流感专门能感染其呼吸道上皮细胞，而人又属于哺乳动物。仅在20世纪，甲型流感就引发了四次流感大流行，其中最广为人知的一次就是“西班牙流感”，它夺去了至少4000万人的生命。还好，你刚吸进去的毒株没有那么致命。我们熟悉的“普通”流感每年大概“只会”导致50万人死亡。[2]
而对那些在茶歇间里侵入你呼吸道的病毒来说，关键的计时器启动了。它们只有几小时用来抵达目的地，因为人体的黏膜环境会缓慢而坚定地消灭它们。各种各样游离的蛋白或抗体会让病毒解体，或中和病毒，而这样的病毒又会被不断更新的黏液层带走。因此，你吸入的许多病毒颗粒根本到不了目的地：它们都被及时俘获并消灭了。但无巧不成书，有一个病毒成功抵达了黏液之下的上皮细胞。
甲型流感病毒能和呼吸道上皮细胞表面的受体结合，并设法进入细胞内部。只需大约1小时，病毒就能掌控细胞正常的生命活动，从而接管细胞。细胞还被蒙在鼓里，还会仔细地把病毒包裹起来，运进细胞的指挥中心——细胞核。同样也是细胞自身的活动，会告诉病毒，它已经抵达了目的地，是时候释放病毒的遗传编码和各种有害蛋白了。
10分钟内，流感病毒就能诱骗细胞把自己的遗传物质注入细胞核内。病毒蛋白会开始瓦解细胞内部的病毒防御机制，这样一来，细胞就完全被占领了。
甲型流感病毒会努力直接接管细胞核这处“细胞之脑”。这里储存着DNA，而DNA携带着指导该细胞所有蛋白的手册，其中不仅有蛋白设计图纸，还有合成周期的信息。这些蛋白又会决定细胞的生长发育、功能行为，以及增殖。所以，谁控制了蛋白的合成，就控制了整个细胞。这个过程要怎样实现？DNA是由名为基因的小片段组成的，每个基因负责指导一个蛋白。基因携带的这些指导信息要变成真正的蛋白，需要先进入细胞的蛋白生产中心。
基因怎样传递信息呢？其实基因什么都不做，毕竟它们只是DNA片段。生物会利用RNA，来把基因中存储的信息传到细胞的其余部分。RNA是一种复杂有趣的分子，承担着一系列重要职责。在这里，它充当的是信使，把基因中的蛋白合成指令传入细胞的蛋白工厂。
而现在，病毒闯了进来，扰乱了一切。它会动用各种手段，耍着惯用伎俩，试图控制细胞优美的自然过程。比如甲型流感病毒，就是把自己的一些RNA分子注入细胞核，它们会假装是你的基因派来的，以此诱骗细胞生成特定的病毒蛋白。病毒蛋白对细胞肯定是有害的，它扰乱了正常蛋白的合成，转而生成病毒蛋白，或者说是病毒的组件。[3]
在我们的故事中，甲型流感病毒成功感染了上皮细胞，可怜的细胞命数已定。这个细胞就像你身体里的定时炸弹，它不再报效于你，而变成了为邪恶新主人效力的蛋白质机器人。
咳嗽
几百颗飞沫，包含着几百万个病毒，在空中喷射。大些的飞沫很快落到地上，但轻一些的会扩散到空气中，形成久久不散的气雾，等着被毫不知情的路人吸进去。
流感病毒侵入细胞
几个小时内，生产过程和产线都会为了新的目标而改变、重塑，为大批量生产病毒做准备。根据一些估计，平均而言，被甲型流感病毒感染的单个细胞，在被病毒耗尽之前的几小时内，生产的病毒足能感染22个新细胞。
我们假设这个过程不遭遇任何阻力（且每个病毒都只感染健康的细胞），那么1个细胞感染后会引起22个细胞感染，这22个细胞又会感染484个细胞，484个感染10648个，10648个感染234256个，234256个感染5153632个。经过5个增殖周期（每个周期只需半天），一个病毒就扩增为了几百万个。（现实中病毒不可能增殖得这么快，因为人体不会置之不理——但是同时，一开始成功感染上皮细胞的病毒也不止一个。所以病毒造成几百万细胞感染也用不了太久。）[4]
病毒的增殖能力非常惊人，速度天下无双。它们可以爆炸式增长，而不是像细菌那样一分为二地分裂增殖。
说到细菌，当脚踩到钉子上感染了细菌后，细菌和免疫细胞的交锋非常直接；可病毒感染的情况大不相同。
细菌感染伤口时，情况很明白：损伤会很快引发炎症，并激活免疫系统。而很多细菌又不会特别小心，就像糖果店里的一群两岁小孩，甚至还喝醉了酒。[5]
病毒可不想引起注意。甲型流感病毒感染不是正面交战，而更像是突击队偷袭，悄悄地解除你的防御。
我们可以想一下几千年前古希腊人凭借木马攻占特洛伊城的故事。要是把人体看作特洛伊城，那么，在城门前的开阔战场上发动正面围攻就是大部分细菌的做法——它们叫嚣乎东西，隳突乎南北，而被惹恼了的守卫就会给它们迎头痛击。
流感病毒更像是躲在特洛伊木马中的士兵，只想尽可能悄无声息地潜入城里，会想方设法隐藏自己。进去后，它们会等到天黑才从木马里钻出来，溜进特洛伊人的家里，杀害熟睡中的平民，不给后者向城防力量报信的机会。每所房子被接管后，都变成了入侵者的基地，并制造出更多的入侵者士兵，此后每天晚上都会有更多侵略军出动，试图悄悄占领更多房子，杀害更多熟睡的平民。啊，比喻在这里出了破绽，不过没关系，你应该明白了我的主旨。
简而言之，这就是病毒感染的主要特点。这种偷偷摸摸的方式也意味着严重病毒感染与细菌感染的情况大不相同。肺部组织在感染不久时，是看不到任何异常的。看似健康的细胞在正常工作，实际上潜藏的敌人正在细胞内部大肆屠杀，瓦解防御。这样说来，病毒感染确实比细菌侵入伤口要残酷和隐蔽得多。
病毒真的很可怕。它们攻击人体最脆弱的环节，躲在普通细胞内部疯狂地增殖，增殖速度远超过任何其他病原体，每个增殖周期都能感染无数细胞。在病毒感染的高峰期，体内可能有几十亿病毒。所有这些特性，都要求免疫系统必须用和抵抗细菌不同的方式来防御病毒。
不过你不用太害怕。人体免疫系统演化出了特殊的病毒防御机制。
在我们的故事中，此刻或许已经有几十个细胞被感染了，不过第一项反制措施也已经启动。感染早期，被感染的细胞会试图警示免疫系统，而病毒会努力让它们噤声，双方就要展开一番搏斗。
还是用特洛伊木马作比，酣睡的平民被潜入家宅、意欲行凶的敌人惊醒了，于是在敌人下手之前跑去窗边，想向守卫大叫示警。但正当平民要放声大叫时，敌人就把他们强行从窗边拖走，一顿乱刀让他们陷入了永远的沉默。这一番控制权争斗在家家户户的每个人身上上演着。要是城里的平民赢了，呼救成功，免疫系统就会苏醒；要是偷袭的敌人赢了，它们就有时间打造更多的战士，真正威胁到整座城市的安全。
好了，又是家宅、士兵和平民，又是呼叫、争斗和行凶，这究竟是在发生什么，这个比喻是要讲何种事情？接下来，我们又要见识一种解决超复杂问题的超巧妙办法啦。
身体对抗病毒的第一招动真格的防御，是发动化学战！
[1]“流感”一词（influenza）来自意大利语的“星力”，它发源于中世纪，当时人们认为天象会影响人的健康，引发疾病。比如液体会离开星体，灌注到地球之上，还会进入人体。这想法就和认为出生时星体的位置会影响人的性格、个性一样疯狂。
[2]西班牙流感很特殊，因为它和以往的流感有些不同。通常流感造成的死亡多见于幼儿和老人，但西班牙流感恰恰相反，健康的青壮年死亡风险最大。之所以健康成年人病得最180重，是因为这种流感会让免疫系统完全失控，陷入疯狂，从而使总死亡率接近10%。
[3]讲到病毒，我们就真正进入了生物化学那隐秘又费解的世界。细胞有数百万个组件，在复杂曼妙的生命之舞中，它们由几千个同时进行的生化过程所推动。病毒干扰细胞的方式非常复杂。如果要细讲，我们就会遇到有着可怕名字的病毒蛋白和分子，如vRNPs，病毒的聚合酶复合体PB1、PB2、PA，病毒膜蛋白HA、NA、M2，多肽HA1、HA2，等等。这些内容很有趣，但要讲清细胞内部机制的细节，以及病毒组件是怎样与细胞相互作用并控制细胞的，需要很多页的篇幅。要理解我们现在讲的原理，不需要徒增这么一层麻烦。你只需要记住一点：病毒基本上就是恶意接管了细胞内部的生命活动。
[4]我们说有几百万体细胞被感染，这实际上对你意味着什么呢？肺部有多大面积受到了感染？百万上皮细胞有多大的面积？粗略估计，一百万感染的上皮细胞，覆盖的表面约有1.2厘米，还不到1美分或1欧分的一半。整个肺部的表面积有70平方米，接近一个羽毛球场大小。所以现在只有很小部分的肺被感染。但只要想到细胞那么小，而病情从无到有发展得又有多迅猛，就又很让人害怕。如果任凭病毒以这样的速度繁殖，很快整个肺都会被感染，你也就彻底完了。
[5]好，我承认这样说有点不公平。不是所有的细菌都很笨，许多致病菌有堪称巧妙的隐184藏办法，也有在合适时机发动猛攻的策略。“群体感应”就是一个很好的例子。简而言之，这是指致病菌在侵入身体组织时会小心翼翼，比如它们会管住自己，分裂时严格控制代谢，减少代谢产物（细菌排泄物）的生成，藏起会被免疫系统发现的武器；这样做是为了等待化学信号，好在合适的时机发起攻击。等细菌达到一定数量，它们会突然全都不再偷偷摸摸。现在它们不再是容易对付的小麻烦，而是一支强大的军队，会同时暴发。如果一开始就这样张扬，它们一定会被攻击，很可能马上遭到剿灭。所以说，细菌的群体感应很厉害，而此外细菌还有其他策略。