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08.神秘的器官

08.神秘的器官

1941年,战争的阴云笼罩着世界,而疾病也在侵袭着杰奎琳·米勒的身体。她原本是一个苗条美丽的17岁少女,有着健康的肤色和深色的头发,但止不住的咳嗽让她的喉咙疼痛万分,她只能随身带一个痰盂,用来收集她病变的肺部咳出的血痰。四年来,她一直在与肺结核做斗争,但病情仍在不断恶化。

优渥的家境对她的病情似乎没有太大帮助。杰奎琳的父亲是一家法中银行的经理,在上海保有一处居所,所以在纳粹侵略法国后,他们一家可以从欧洲逃难至此。他们匆匆乘车前往意大利,幸运地登上了最后一艘离开的里雅斯特的客船。来到中国后,这家人住进了一座现代的圆柱形五层洋房里,有24名仆人。杰奎琳的弟弟雅克·米勒如此回忆说,他们过着“像国王一样”的生活。雅克·米勒出生在法国,当时才十岁,谁能想到往后的岁月里,他竟在免疫学领域取得了重大发现。

1941年圣诞节前的几个月里,杰奎琳的咳嗽越来越严重。雅克观察着,听着,试图理解这一切。他告诉我:“我无意中听到医生对我母亲说,他们对怎么根除传染病几乎一无所知。”雅克如今已年近八旬,但他那聪明的大脑几乎没有因为年龄变得迟缓。

他回忆说,那时,他看着自己的姐姐,头脑中一直困扰着一个问题。“我和另一个姐姐住在同一个房间里,我们和杰奎琳住在同一座房子里,但我们从未生病。这是为什么呢?”

肺结核是由一种细胞表面呈蜡状的细菌引起的,它通常会入侵肺部,且具有传染性。与杰奎琳接触密切的弟妹没有感染肺结核,是因为他们没有接触到病菌,还是他们战胜了它,抑或是由于他们的基因不同,所以他们本身就不容易受到感染呢?为什么一种外来的生命形式能够占据这个女孩的身体,在她体内肆意增殖,而她的防御系统却像(“二战”中的)波兰和法国军队一样,任由敌人蹂躏破坏而无力抵抗呢?

所有的重要问题都需要时间来回答,但眼下最紧迫的是,能否为杰奎琳做些什么。

他们尝试了很多可笑而痛苦的原始方法。在战争爆发,也就是他们搬到中国之前,他们一家曾在瑞士的一个结核病治疗中心待过一段时间。瑞士人治疗这种疾病的方法是将空气注入胸腔,导致肺部塌陷,以期粉碎细菌,然后让肺部休息一段时间,令其恢复。当一家人在到上海后,杰奎琳的父亲带她去乡下兜风,这样她就可以呼吸到新鲜的空气了。与此同时,在这位父亲徒劳地帮助女儿时,他还在以自己谨慎的方式对抗法西斯,偷偷地帮助法租界的法国人,登上离开中国的船去往英国。

那年12月,杰奎琳的病情急转直下,雅克回忆说:“她瘦了很多,看起来像一具骷髅,一具尸体。我觉得很可怕。”

圣诞节那天,杰奎琳离开了人世。

三年后,在美国新泽西州,研究人员成功分离出链霉素,这是第一种可以杀死结核菌的抗生素。这项发现诞生于美国罗格斯大学的一间实验室,项目负责人塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼也因此于1952年获得诺贝尔奖。

雅克说:“姐姐哪怕能再多坚持两年,也许就能得救了。”


的确,杰奎琳去世的时间正处于医学和免疫学的转折点。那时的科学界已开始对疾病展开反攻。如今回过头来看看曾经发生了什么,并探索当年艰难危险的发现历程,是非常有意义的。

例如,在1900年,每10万名患者的主要死亡原因是肺炎和流感,其次是肺结核和胃肠道感染。心脏病和癌症虽然都榜上有名,但排名靠后。而在此前一个世纪,即19世纪初首次出版的《新英格兰医学杂志》列出了一项关于死亡原因的研究。该研究调研了942名死者,其中近1/3死于肺结核,近50名是死于母亲腹中的胎儿,死于斑疹伤寒的人数略少,只有5人患有癌症,此外还有一位死者,医学上对其无能为力,因为他是被闪电击中身亡的。

据美国国家“二战”博物馆统计,大约有6000万人死于第二次世界大战:1500万人死于战场,平民伤亡占死亡人数的大部分。死亡总数大约占1940年全球总人口的3%。

我们或死于疾病,或互相残杀,科学和社会都在努力解决这些问题。但是免疫学在这一点上却没有帮上什么忙,仿佛一潭死水,停滞不前。免疫学家对我们的身体如何保护自己有很多假设,但由于我们的技术相对原始,我们的内部系统在很大程度上是未知的。这一领域随时可能爆发学习的热潮。

雅克·米勒于1956年从医学院毕业,成为伦敦南肯辛顿地区切斯特·贝蒂研究中心的一名研究人员。这个机构更代表了一个时代。在这里,许多研究人员关注癌症,部分原因是,当人们从数千年来夺取无数人生命的传染病的魔爪中存活下来时,却有越来越多的人死于癌症。

研究癌症还有另一个原因。广岛和长崎的原子弹爆炸导致白血病的发病率飙升。炸弹的辐射让细胞以可怕的速度变化,并破坏DNA,使新细胞发生突变。越多的细胞发生变异,就越容易产生癌症,而这对免疫系统来说是非常难以防范的。科学家们用一个实验数据库来研究这个可怜的新群体——爆炸受害者。对癌症的关注并不仅限于日本,原子弹爆炸在全世界范围内都催生了这类研究。

米勒博士对T细胞起源的发现,可以间接归功于对小鼠辐射和白血病研究所取得的科学进展。


小鼠!小鼠!小鼠!之所以重复三遍,是因为它们值得人类纪念,免疫学之所以能够在这段关键时期开花结果,要归功于动物实验,尤其是小鼠实验。免疫学家、病毒学家和其他研究者对许多啮齿动物进行了研究。以白血病为例,研究人员对许多小鼠进行辐射,用来研究哪些小鼠在什么情况下会患上癌症。这个首先在小鼠身上被实践的设想,可以用来帮助那些在长崎和广岛遭受可怕辐射的可怜灵魂。

当时,这一研究也得到了一些与设想无关但奇怪的结果:一小部分小鼠自发患上了白血病——无论它们是否被辐射过。科学家注意到,这种自发的癌症与一种叫作胸腺(thymus)的叶状小器官有关。

这个名字来源于单词thymos,意思是“疣状赘生物”,直白地说,它基本上可以理解为一个肿块或肉瘤,总之就是增生物。胸腺有两面,大体上形似树叶或蝴蝶翅膀,位于胸骨上方。

长期以来,人们一直认为胸腺毫无价值——对人类生命完全、丝毫没有价值,简直就是在浪费空间。它就是神秘的演化残余,或是上帝在造人后没有完全清理干净的废物。

那么,接下来发生的便是典型的免疫学探索过程——充满意外、构思精妙的实验以及争议。


20世纪50年代末,雅克·米勒博士被派往位于伦敦郊外的办事处,那里几乎不能被称为实验室。他在一个只容得下一辆车的车库那么大的棚子里工作,实验鼠则被养在马棚的笼子里。

因为之前有人在实验中发现了一种新的白血病,所以米勒博士的第一个实验就是重复这个实验。首先,要从患有白血病的小鼠身上提取癌细胞,制成细胞悬液,然后将其注射到另一只没有患白血病的小鼠身上。而癌症就像病毒一样,在新的小鼠身上扩散开来。

随即而来的转折是,只有当将白血病癌细胞滤液注射到新生的小鼠而非成年小鼠体内时,这种方法才有效。可是,为什么只有新生的小鼠才会因此患病呢?米勒博士有了一个回答这个问题的好主意。

米勒博士回忆说:“我做了此前没人做过的事。”

米勒博士成了移除小鼠胸腺的专家。他不是第一个这样做的人,但他做的实验比别人多,并且尝试了各种实验顺序的排列方式。在某个重要的实验中,他给一只小鼠注射了另一只新生小鼠的白血病癌细胞悬液。不久,他便摘除了该小鼠的成熟胸腺,并移植上一只幼鼠的胸腺,该小鼠很快就患上了白血病。事实上,成年小鼠在任何时候,只要被换上不成熟的胸腺,就会患上癌症。“如果我分别在成熟小鼠胸腺切除术后的一个月、两个月、三个月、六个月分别更换其胸腺,它们都会患上白血病。”米勒博士说。

这个现象奇怪又有趣,但它有什么特别的意义吗?这是否意味着,相比于前人所知,胸腺在健康方面其实发挥了更重要的作用呢?


米勒博士在偶然间得到了启示。要知道,他从刚出生一天的小鼠身上取下胸腺,移植到成年老鼠体内,那么必然会留下一组无胸腺的小鼠。它们是科学的牺牲品,原本会被处理掉,但米勒注意到它们并没有正常地死去,而是疾病缠身并痛苦地死去。它们病得很重,很不寻常,它们的体重在减轻,身体在萎缩,这看起来很奇怪。米勒说:“当这种现象发生时,你就会想要解剖它们,一探究竟。”他发现这些小鼠都被严重感染了,整个肝脏上布满了病变,像是得了肝炎。

这样,米勒博士就有了两个有力的数据论点。其一,胸腺不成熟的小鼠会得白血病。其二,没有胸腺的小鼠似乎对疾病毫无抵抗力。

据此,米勒博士提出了一个大胆的假设:胸腺具有极其重要的意义。之后,他又采取了一个关键步骤来证明这一点。尽管他认为结果是显而易见的,但这仍不失为一个好主意。他取了两只小鼠来进行实验——一只小鼠在刚出生的时候就被摘除了胸腺,另一只小鼠的皮肤则被移植到了第一只小鼠身上。

米勒博士这么做是因为人们早就知道,健康的免疫系统排斥外来组织,毕竟那不是自己身体的一部分,因此皮肤移植通常会失败。他推测,没有免疫系统的小鼠无法识别移植到自己身上的外来皮肤。也就是说,如果没有免疫系统,新移植的皮肤就不会被攻击。

米勒博士希望通过在没有胸腺的幼鼠身上植入外来皮肤,来证明免疫系统和胸腺之间的联系,而在此之前,胸腺被认为是毫无价值的器官。他后来这样描述他的实验:

“实验结果非常惊人。老鼠没有排斥这种皮肤,”他说,“新移植的皮肤上长出了浓密的毛发,为了说服自己,我甚至给一些老鼠同时移植了四种不同颜色、不同品系的其他小鼠的皮肤。”他又补充说:“所有的移植都没有受到排斥,而接受移植的小鼠看起来就像它们的背上披着拼布被子一样。”

米勒给小鼠做了一系列血液测试,有点儿像你去看医生时可能会做的那种,但要更原始。没有胸腺的幼鼠的测试结果显示,只有一个细胞核的白细胞显著少于正常情况下的数量。这些细胞已有了名字,叫作淋巴细胞(lymphocytes)。

米勒博士认为,这些细胞一定来自胸腺,故称之为“胸腺衍生细胞”。

于是,这类细胞就根据胸腺的英文名称“thymus”的首字母“T”,被命名为了T细胞。


50多年后的今天,米勒博士在讲述这个故事时仍然非常兴奋。我能从他的描述中听出他的惊讶,但在他解释接下来发生的事情时,语气中的自豪感与挫败感也在暗流涌动。1961年,在英国免疫学会的一次会议上,米勒展示了皮肤移植小鼠的幻灯片,但没有得到科学界的认同。他的发现遭到了不少非议:他使用的小鼠品系不好;马厩里的病菌不知何故感染了老鼠,使实验结果发生了偏差;无论他在小鼠身上得到了什么结论,都不适用于人体。

米勒博士在顶级杂志《柳叶刀》上发表了一篇短文——《关于胸腺是具有免疫活性的小淋巴细胞发育器官的大胆假设》。这是他的高光时刻。这个小小的叶状器官,曾被认为在很久以前就绕过了演化进程,纯属浪费空间,没想到竟是免疫系统的核心。

这个发现无疑是巨大的,但也是片面的,因为米勒博士并不知道胸腺究竟是如何工作的。当然,答案终究会揭晓。但现在你至少了解了现代免疫学的第一个谜题,以及T细胞被发现的故事,意识到T细胞是生存的关键。

米勒博士认为他已经找到了免疫系统的主要参与者。“我以为这是唯一的免疫细胞,”他谈到T细胞时说,“它可以做任何事情。”

而在这一点上,他大错特错了,但没有多少人注意到这一点。尽管与世隔绝的免疫学领域有在同辈中享有盛誉并获得诺贝尔奖的天才,但大多数免疫学家没有得到广泛的赞誉;在很大程度上,大多数严肃的科学家对免疫学并不感兴趣,这里也没有为他们提供用武之地。对于医学生来说,这也是一个容易被忽视的话题——“医学课本(对它)只有一两页的介绍,”美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇博士说,“它还没有准备好融入主流科学界。”

总之,免疫学才刚刚起步。

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