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09.B细胞的由来

09.B细胞的由来

让我们把时光倒转至1951年,一个八岁的男孩带着罕见和令人担忧的病史,出现在贝塞斯达[1]的沃尔特·里德综合医院。在之前的18个月里,这个男孩至少患了18次肺炎以及其他危及生命的感染。虽然他能够抵抗一些感染——毕竟他还活着,但他的身体似乎在很大程度上无法有效地执行免疫防御。

在沃尔特·里德综合医院为这个小男孩看病的医生后来成了免疫系统领域的一位杰出人物,他就是奥格登·布鲁顿上校。布鲁顿医生为寻找抗体做了一项检测。当时,人们有一种较为宽泛的概念性理解,就是抗体参与感染的识别和定位。值得强调的是,抗体是帮助检测和识别部分疾病的关键。带有抗体的细胞在你的生命狂欢节里巡逻,寻找它们的宿敌。当这个生病的孩子来到沃尔特·里德综合医院的时候,虽然抗体的具体机制还没有被研究得非常透彻,但这一概念已经建立起来了。因此,布鲁顿医生利用了当时最先进的技术手段来检测抗体。与血液的其他成分相比,抗体的电荷相对较弱。因此,这项测试包括将血液置于电场中,分离出一种叫作丙种球蛋白(γ球蛋白)的成分,抗体就包含于其中。

这个八岁的男孩并没有多少丙种球蛋白,也就是说他的身体并没有产生抗体。这是原发性免疫缺陷首次被发现。美国国家医学图书馆出版的一本布鲁顿的传记中写道:“它的发现和黄热病的发现同样重要……对医学界有着划时代的重要意义。”这个男孩的案例和测试结果告诉研究人员,当抗体不存在时,就很可能会发生可怕的事情。

可让人不解的是,尽管这个男孩没有抗体,但他仍有白细胞,并且能够抵抗一些病毒,他的胸腺也是完整的。

这个难题令科学家困扰不已。免疫防御的主要构成到底是什么呢?

免疫学家对人体防御力量的核心来源产生了严重分歧。一个阵营认为抗体是免疫活动的中心。他们认为抗体是一种物质,更是一种过程,是一种帮助机体攻击外来威胁的化学反应,它被称为抗体介导免疫。但另一些人却认为T细胞才是所有免疫反应的中心。这种理论被称为细胞介导免疫,这意味着T细胞才是生命狂欢节的执法者。

最终,还是百年前法布里修斯发现的关于鸡的秘密帮助解决了这场争论。


1952年,就在那个男孩出现在沃尔特·里德医院前一年,美国俄亥俄州立大学的一位年轻科学家正看着他的教授解剖一只鹅。这位科学家后来写道,他看着教授摘除囊袋,问道:“那是什么?它的功能是什么?”

“好问题,那么就由你来找出答案吧。”教授如此回答道。这位科学家记下了教授的建议,“开始了研究”。

他推断,法氏囊——鸟类尾部似乎已经退化的器官——在雏鸟出生后的前三周发育得非常快。两年后,也就是1954年,一名研究员发现,切除法氏囊的鸡之所以对疫苗无应答反应,是因为这些鸡产生的抗体数量非常少。

没有法氏囊,就没有足够的抗体。

这样说来,法氏囊也不像是一个退化的器官。种种迹象表明,至少在鸟类中,抗体可能来自法氏囊。但是,人类是没有法氏囊的。

这个谜团将在一定程度上由马克斯·库珀博士来解开。他和米勒博士一样,也是由痛苦的历史现实塑造出来的医生。他的传记不是一个小插曲,而是整个免疫系统故事的一部分。


库珀博士于20世纪40年代至50年代初在美国密西西比州的农村长大。他住在一个小镇上,在那里他会做各种各样的零活——给学校看门,在药店当柜员,在油田里送报纸。他的父母是那里为数不多受过高等教育的人,所以对于年轻的马克斯·库珀来说,镇上最受尊敬的人就是医生——“社会金字塔的顶尖处”,他回忆道。他也下定决心努力成为一名医生。

后来,他到杜兰大学医学院求学。正是在那里,在毕业前的最后一年,他遇到了一个有消化问题的病人。这名男子是一名受人尊敬的火车列车长,这列火车往返于芝加哥和新奥尔良,隶属于巴拿马有限公司。

这位患者住在新奥尔良慈善医院的“有色人种”病区,因为那时候医院仍存在种族隔离的情况。库珀医生对病人进行了检查,然后向一位资深医生,也就是主治医生,做了汇报。


“布朗先生的主诉是——”他刚开始说,主治医生就打断了他的话。

“谁让你把这个黑人称为布朗先生的?”医生反问道,“是你爸教你把这个黑人叫布朗先生的?我们杜兰人是不会这么叫的。”

“我明白了,先生。”库珀医生回应道,但后来,他一辈子都在后悔当时没能反驳主治医生的种族歧视。

1960年,美国白人的平均寿命约为70.5岁。而非白人,作为政府统计的另一大类人群,其平均寿命只有63.5岁。统计结果受很多因素影响,包括环境以及环境与免疫系统的相互作用。关于这一点的科学解释将在后面介绍。同样值得注意的是,女性的平均寿命(75岁)比男性(66.5岁)更长,这种差距在白人和非白人群体内是一致的。

库珀医生开始思考人与人之间及其免疫防御之间的区别。正如你所知,文化、环境、歧视、所有影响着个人和社会身份的因素、不同的社区划分、看待自我和他人的不同方式、观念等,都是免疫系统管理我们身体的核心,也是我们如何定义和管理我们的社会的核心。


到了20世纪60年代中期,雅克·米勒发表了他关于胸腺的开创性著作。在明尼苏达大学,库珀博士被刚刚兴起的有关免疫系统的争论所吸引,并对一种罕见的疾病产生了兴趣。它被称为威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich Syndrome),这些病人患有严重的免疫缺陷,且非常痛苦。

库珀医生说:“这类患者会起热病性疱疹,如果其机体不能有效控制,就会恶化为大面积感染,甚至导致死亡。”通常,患者会在三年内离世。

库珀开始研究尸检报告。他又一次发现了这个谜团:患者体内的白细胞(淋巴细胞)很多,抗体却很少。胸腺似乎在工作,但整体来说,整个免疫系统并没有在工作。

就在那时,他意识到了问题所在,“淋巴细胞有两种谱系。”换言之,T细胞并不是唯一一种淋巴细胞。免疫系统不仅与胸腺相连,一定还有其他更多的参与者。

一条线索来自鸡。没有法氏囊,鸡体内的抗体就少得多。为了找到答案,库珀博士和他的同事在鸡身上做了实验,他们发现,一组免疫细胞来自鸡的法氏囊,另一组来自胸腺。所以现在看来,鸡身体上两个似乎没有任何作用的部分可以被视为产生免疫细胞谱系的关键。

但是人类可不是鸡(真是多谢提醒啊),我们没有法氏囊。那么我们的抗体可能来自哪里呢?

另一个线索来自丹佛用小鼠(还能是其他什么动物呢?)做实验的研究人员。他们发现,小鼠即使失去胸腺,也仍然可以进行一些免疫防御,而这种防御似乎来源于小鼠的骨髓。

其中一名研究人员认为来自胸腺和骨髓的细胞是协同工作的。这名研究人员认为,也许来自胸腺的细胞能以某种方式产生抗体,但只有在来自骨髓的细胞的帮助下才能产生。

研究人员补充说:“目前的分析方法并不能解决这些问题。”

让我们把目光重新聚焦在雅克·米勒身上,是他把最后的碎片拼在了一起。


“这很难描述,”米勒博士在澳大利亚通过电话告诉我,“对你来说,这是很难理解的。”

“试试看吧。”

“这是一个非常非常经典的实验。”

他描述了他将T细胞和B细胞联系起来的开创性实验。但这里我就不赘述了。这个实验确实非常复杂,它涉及两种不同品系小鼠的杂交——匹配和混合骨髓和胸腺组织,以寻找免疫系统细胞的来源。

米勒博士的发现“改变了免疫学的进程”!他在给我的一封电子邮件中这么描述,这并不是吹嘘,而是事实。(当时其他科学家对这一课题还有许多其他重要贡献,这也是事实。)

米勒的复杂实验证明,一组免疫系统细胞来自胸腺,另一组来自骨髓。这些类型的细胞之间存在的差异决定了它们之间的关系。T细胞源于骨髓,之后转移到了胸腺,在那里发育成熟。它们似乎是非常有权威的细胞,可以直接对抗疾病或感染。

B细胞则起源于骨髓。这些细胞就是米勒博士所说的“抗体形成前体细胞”,它们已经准备好以某种方式武装起来对抗疾病了。但似乎B细胞需要一些指令和额外的信息才能发挥作用。这些信息似乎来自T细胞,它们在指挥其他细胞如何攻击。

B细胞来自骨髓并产生抗体;T细胞在胸腺中成熟,既可以战斗也可以指挥行动,它们是士兵和将军。

至少当时是这么认为的。它有很多正确的地方,但也缺失很多信息,或者说,缺失的部分要更多一些。

米勒博士绞尽脑汁为这两种谱系的免疫战士取一个好名字,但他想不出任何特别聪明或有用的字眼。然而几年后,我们发现它们的名字来源于一个我们现在看来显而易见的联系。B细胞来自法氏囊(bursa)或骨髓(bone marrow),而T细胞来自胸腺(thymus)。米勒博士后来写道:“从那之后,免疫学期刊的文章几乎没有哪篇不提及T细胞和B细胞的。”

这很美妙的,也具有理论性。一个T细胞,一个B细胞,多么名副其实。那么问题来了,它们是如何工作的?如果它们协同工作,它们又是如何沟通的呢?

[1] 贝塞斯达是美国马里兰州的一个地区,也是美国国立卫生研究院(NIH)的总部所在地。

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