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12.无限机器

12.无限机器

想象在一个假期,你和你的家人到一个你从未去过,甚至你的父母或祖父母也从未去过的国家旅游。天气好极了,正在美丽的湖边徒步的你,情不自禁地跳入水中。此时的你并不孤单,水中游动着寄生虫,也许包含一种叫作贾第鞭毛虫的寄生虫,它能从你的口腔或尿道钻进你的身体。这种寄生虫对你来说是完全陌生的,更可怕的是,它也许对你所接触过的每个人来说,都是全新的挑战。这种寄生虫可能已经在这种环境中演化了几十万年,所以它不同于你以前接触过的,或者你居住地区内的任何一种寄生虫。

那么,你的T细胞和B细胞是如何对一种它们从未见过、预料过,也从未接种过相应疫苗的病原体做出反应的呢?而你,或你的医生,又是如何绞尽脑汁地应对这种未曾预见的情况的呢?

这就是一个无限问题。

多年来,这一直是免疫学中最大的未解之谜。

当然,免疫系统必须在不损害身体其他部分的情况下消除威胁。如果免疫系统能一并杀死身体的其他部分,那么这个问题的解决方案就会很简单。用核武器摧毁整场生命的狂欢固然直接又粗暴,但这显然是行不通的,因为我们还要生存下去。因此,免疫系统必须专门对付这种威胁,同时也要让我们的大部分机体远离战事。

多年来,学界提出了一些善意的、深思熟虑的理论,但它们在解释为什么身体可以对几乎任何东西都能产生免疫反应方面还是有些牵强。这些理论很复杂,而且名字令人生畏——诸如“侧链理论”和“模板指导假说”。

这就是利根川进提出他的见解时的现状。

利根川进,1939年出生于日本港口城市名古屋,在战争期间长大,这一点和雅克·米勒一样。幸运的是,他的父亲常有工作调动,所以利根川进成长于小城镇,但如果不这样的话,1944年5月14日那天,他可能就命丧名古屋了。那天,美国派出近550架B-29轰炸机夷平了这座城市主要的工业基地,摧毁了城市的大片区域。

15年后的1959年,京都的一位教授告诉当时很有前途的利根川进,他应该去美国,因为日本在分子生物学研究生培养方面是欠缺的。当时,一个明显而值得注意的现象逐渐成形:免疫学及其最伟大的发现其实是一种国际性事务,它们是由世界上最优秀的人才互相合作取得的,在这种情况下,国界便成了阻碍。

利根川进最终来到了加州大学圣地亚哥分校位于拉荷亚“这个靠近墨西哥边境的美丽的南加州小镇”的实验室。在那个多元文化的天堂,他先是在林正树的实验室学习,然后转至罗纳托·杜尔贝科的实验室,并最终获得了博士学位。杜尔贝科博士出生于意大利,拥有医学学位,“二战”时应征入伍,在那里他与法国人作战。后来,当意大利法西斯主义倾覆时,他加入了抵抗运动,与德国人为敌。(最终,他来到了美国,并因使用分子生物学方法展示在某些情况下病毒如何导致肿瘤发生于1975年获得诺贝尔奖。)

1970年,拥有博士学位的利根川进遭遇了移民难题。他的签证将于1970年年底到期,他将被迫离开这个只待了两年的国家。后来,他在瑞士巴塞尔免疫学研究所找到了一份工作。


大约在这个时期,新技术的出现令科学家们得以分离出生物体遗传物质的不同片段。这项技术可以“剪切”遗传物质片段,然后将它们进行对比。他们发现一个事实:如果一个研究人员取出一个有机体的基因组,无论怎样反复剪切,最终都会得到相同的遗传物质片段。

这听起来可能很简单,但它是定义有机体遗传结构一致性的关键所在。

利根川进发现了不寻常之处。

当时他正在剪切从B细胞中获得的遗传物质片段。他首先比较了未成熟B细胞中的片段,即仍在发育中的免疫系统细胞。可以预见,遗传物质相同的部分产生的片段也相同,事实上也的确如此,这与之前的认知是一致的。

但当他将成熟B细胞的相同遗传物质部分产生的片段进行比较时,结果却完全不同。这与先前任何细胞、有机体的研究结果都截然不同。其中的遗传物质发生了变化。

“这是一个重大的启示,”耶鲁大学学者鲁斯兰·梅济托夫说,“他发现,这也是现在公认的,抗体编码基因是不同于其他正常基因的。”

抗体编码基因是不同于其他正常基因的。

是的,我用了特别的字体来强调这句话。你的免疫系统那令人难以置信的能力,实际上来自遗传物质的重组。当你的免疫系统形成时,它会把自己打乱成数百万种不同的随机组合。这可以说是基因的“大爆炸”,它在你的体内产生了各种各样的守卫者,旨在识别各种各样的外来生命形式。

所以,当你跳入一个充满陌生寄生虫的外国湖泊时,你的身体中很可能存在一个能识别这种生物的守卫者——这简直不可思议。

是时候庆祝下面的光辉时刻了!

当利根川进进一步探索时,他发现了一种描述未成熟B细胞和成熟B细胞之间差异的模式。两种细胞拥有相同的关键遗传物质,但有一点区别尤为显著:在未成熟的B细胞中,关键的遗传物质与一系列其他遗传物质混合在一起,隔离开来。

当B细胞发育成一个功能齐全的免疫细胞时,许多遗传物质就会丢失。不仅如此,在每个成熟的B细胞中,丢失的遗传物质是不同的。起初,B细胞里有着大量不同的遗传编码信息,但成熟后,它们将包含独一无二的基因链。


这是个复杂的过程。我希望你继续读下去:在描述人体的奇妙之处时,这部分和其他部分一样深刻和重要。亲爱的读者,请坚持下去!


研究人员最终找到了一种简便的方法来定义基因物质的遗传学变化的本质,他们在抗体中标记了关键的遗传物质,并用三个首字母为之命名:V、D和J。

字母V代表可变性(Variable),V片段的遗传物质来自数百个基因拷贝。

D代表多样性(Diversity),D片段的遗传物质来自几十种不同的基因拷贝。

而J片段则来自另外6个基因拷贝。

在未成熟的B细胞中,V片段、D片段和J片段是分开的,它们之间的距离相当大。但随着细胞的成熟,除了V片段的一个随机副本、D片段和J片段,它们中间的所有遗传物质都丢失了。当我开始理解这一点时,我的脑海中出现了一条绵延数英里的遗传物质线。突然,三个随机的碎片向前走了一步,其余的便消失了。

这些基因片段组合在一起,聚缩进一个细胞,通过数学的力量排列组合,创造了数万亿种不同且独一无二的遗传密码。

或者也可以这样比喻,我们身体随机产生了数亿个不同的钥匙,或者说抗体,每一个都与某个病原体上的锁相吻合。许多个抗体结合在一起,至少对我们来说,它们是陌生的遗传物质,这样它们的锁永远不会暴露在人体中。一些抗体所对应的病原体甚至还未出现在这片宇宙中。我们的身体里装满了十分稀有甚至难以想象的锁匙,它们对应着还未出现但某一天可能出现的邪恶实体。为了预防未知的威胁,我们的免疫系统演化成了一台无限机器。

数年后的1987年,诺贝尔奖委员会在给利根川进的颁奖词中写道:“利根川进的发现解释了抗体为何具有如此丰富变化的基因层面机制。除了让我们对免疫系统的基本结构有更深层次的了解外,这些发现对改进不同种类的免疫疗法也有重要意义,例如疫苗的强制接种和器官移植的排异反应抑制。另一个重要的领域是那些个体免疫防御系统攻击身体自身组织的疾病,也就是所谓的自身免疫性疾病。”

最后这几句话——关于自身免疫和移植——为理解我们身体的防御带来了一个巨大挑战:如此强大的系统是如何避免攻击我们身体的健康部分的呢?我们如何才能通过器官移植和药物来治疗自己,同时又不会使我们强大的抗体系统排斥对我们有益的东西,即使这些东西一开始看起来很陌生?

哪些会被当作异源的,哪些又算是自身的呢?

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