13.移植

13.移植

20世纪70年代初的一天，一家人来到了美国明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所，他们的婴儿患有一种神秘的病症，表现为看起来像麻疹的皮肤损伤、严重的腹泻和发烧。这对父母之所以如此害怕，有一层更深的原因。他们之前有过一个男孩，和这个孩子有相同的症状，但他在几周内就死了。第一个孩子死后，被发现体内既没有B细胞，也没有T细胞。

这家人把他们的第二个孩子带到梅奥，寻求著名免疫学家马克斯·库珀博士的咨询。他是帮助解释了T细胞和B细胞的存在，但他能救这个孩子吗？

“他们希望我们给出建议，”库珀博士回忆说。他感到一种极强的责任感，但缺少科学依据让他做出判断。他提出，他们可以从男孩的母亲身上取出骨髓，然后注射到男孩的骨髓中，看看结果会怎样。

骨髓是成熟细胞、干细胞的家园，包括成熟的免疫系统细胞。母亲的免疫系统能挽救她的儿子吗？

没有太多证据告诉他们会发生什么。“我们只有一个粗略的路线图。”库珀博士回忆说。移植手术需要消灭外来疾病，同时又不引起男孩自身脆弱的防御系统对母亲免疫细胞的排异反应。库珀的理论是，男孩的身体不会排斥他母亲的免疫细胞，毕竟他们有这么多共同的遗传物质。

库珀在诊所附近的明尼苏达大学通过电话监督医生用一根长针从母亲的臀部取出细胞，然后注射到患病的男孩体内。12天后，男孩开始发烧，并出现了类似麻疹的病变，腹泻也复发了。这个男孩最终还是离开了。

尽管库珀博士在他的职业生涯中做出过许多杰出的工作，但这个具有免疫缺陷的男孩让他毫无防备，留下了永久的遗憾。男孩自身无法抵抗这种疾病，而他的病情最终可能因为引入了母亲的外来细胞而变得更糟。

“如果我们什么都不做，这个男孩肯定会死，但是一想到是我自己扣动扳机的，这还是非常可怕的。”库珀博士回忆道。

为什么不能用一个人的免疫系统去代替另一个人的呢？想象一下，如果能从一个健康有活力的人身上提取T细胞和B细胞，将它们注射到一个无法抵抗疾病的人身上，将是多么优雅而简单的事。

或者我们可以说，能够将一个人的健康皮肤移植到一个伤员溃烂的腿上是多么好的一件事啊！为什么我们的身体部件不能互换？

我在这里提出移植的想法有两个原因。其中一个原因是，它有助于解释器官互换所带来的挑战。另一个原因是，它显示了免疫学家不断深化的科学探索与他们工作的实际意义之间的相互作用。每一次的探索发现，都出现了更多拯救生命、改善生命的手段和药物，这很好理解。随着20世纪的发展，真相逐渐揭露，现实中的应用不断发展，这两者也在相互促进。免疫系统的阿尔戈英雄也在向更深处探寻，希望找到宝藏和工具，并把它们投入使用。很少有例子能像器官移植一样生动地说明这一点。

移植的想法长久以来一直是一幅具有致命诱惑力的图景。我们从其高度的复杂性也可以窥见，基本的平衡是物种生存所必需的。人类保持着惊人的相似之处，但又从根本上存在多样性。相似性是必要的，它使我们得以一起工作和交流，即分享资源、想法和食物。但我们又必须具有足够多的差异才能拥有多样化的能力，包括对抗不同威胁的先天能力。简单地说，如果我们每个人的防御系统都是一样的，那么一种致命的疾病就足以消灭所有人。

同一性和个性之间的紧张关系注定了我们有得有失。它使我们不能轻易交换我们身体的某一部分——比如，互相交换腿或者免疫系统。事实上，能完美保护某个人的一个防御系统，对另一个人来说却可能是致命的。

或许我们可以从更为广泛的移植历史中，找到能够解释我们机体防御网络特殊性的关键线索。

这段历史包括两个天主教圣徒的传说，双胞胎兄弟圣·科斯马斯和圣·达米安，在他们看来，他们是3世纪的奇迹创造者。圣徒们曾报告说，他们把一条完整的腿从一个人身上移植到了另一个人身上。宾夕法尼亚大学的克莱德·F. 巴克博士和马萨诸塞大学的詹姆斯·F. 马尔克曼博士所著的丰富而精彩的移植史中也记录了这个奇迹。这在这两位当代医学届的顶级移植术专家看来，是一次“成功”的早期移植案例。

他们给“成功”这个词打上了引号，因为腿移植——这个所谓的奇迹实际上是一场可悲的失败。（事实上，这两个自称创造奇迹的兄弟并没有成功地把一个人的腿缝到另一个人的身上。这也许就是科斯马斯和达米安后来被封为药剂学的圣人，而不是移植学的圣人的原因吧。）

这么多个世纪以来，关于移植手术成功的故事不胜枚举，比如用皮瓣来替代缺失的鼻子。这两位移植专家在他们书写的历史中写道：“奇迹传说展示了几个世纪的草率观察和自欺欺人。”这些事听起来相当荒诞，像是护发品销售员的伎俩。

当然，这些尝试没能成功其实与免疫系统有关。

当谈到历史时，马尔克曼告诉我说：“移植是免疫学的父母和兄弟姐妹。”移植和免疫学是兄弟姐妹，因为无论是移植皮肤还是免疫系统，只要身体将移植器官视作“陌生人”而排斥，就无法成功。移植也是免疫学的父母，因为身体无法接受人类或动物组织，是我们身体中某些东西在排斥和攻击看起来如此相似的组织的最明显、最早的迹象之一。

这样一条线索将带领我们去探寻优雅的守卫系统的力量和精准度。

人们试验了各种移植，但无一成功。人类肾脏移植实验失败了，犬肾移植实验失败了，这个领域的伦理道德也遭到了质疑。

然而，在一位动物学家的努力之下，我们终于有了突破。

彼得·梅达沃——后被封为彼得·梅达沃爵士，是牛津大学的一位动物学家，曾在“二战”时被征召为烧伤士兵做整型手术。梅达沃爵士试图将捐赠者的皮肤移植到被炮弹炸伤和烧焦的受害者身上，但一切似乎都是徒劳。结果总是残酷的。即使是失败的移植，在刚开始的几天或几周内看起来也像是成功了，这是因为皮肤没有像肾脏或其他内脏器官那么多的血管和血流。血流载着免疫系统细胞，它们需要更多时间到达这里，然后才开始排斥新移植的皮肤。

“皮肤会附着在那里，看起来很好。”马尔克曼博士说。开始的时候，士兵和梅达沃博士会感到一种审慎的乐观。“可随后移植的皮肤就会发酸变臭。它曾经看起来那么美好和快乐，但最终总是会失败。”

这样的战场和临终故事总会让我认清关于科学和科学家，尤其是免疫学家的残酷现实。伟大的发现常常是通过对病人的实验，在死亡的边缘完成的。病人往往会配合，他们同意冒险尝试，愿圣母玛利亚保佑，以获得活下去的机会。“启示”（revelation）会让人孤注一掷，它诞生于绝望之中，这种绝望不仅来自科学对拯救生命的宏大追求，还来自人类内心的极度煎熬，使人甘愿成为一只豚鼠。在我身上做实验，这样我就不会死。当我看着杰森在死亡的边缘，把自己的生命交到一位善良、有见识的肿瘤学家手中时，我终于明白了这一点。

第二次世界大战结束后，梅达沃博士继续开展他的移植工作——在兔子和人类身上同时展开。他尝试在兄弟姐妹之间进行皮肤移植。据推测，免疫系统不太可能排斥具有相似基因的组织，比如兄弟姐妹的组织。然而，你能相信有时候这样做的情况反而更糟吗？举个例子，一位女士在煤气炉事故中被烧伤，她被带到一家诊所，接受了一位兄弟姐妹的植皮手术。几周后，发生了排异反应。在某些情况下，医生会进行第二次植皮，但结果令人惊讶：排异反应发生得更快，从两周变成了一周。

换言之，免疫系统在第一次排斥同胞组织时似乎更加深思熟虑，但一旦新的皮肤被认定为“外来物”后，排异反应就会变得更加迅速。这一现象表明免疫系统具有很强的学习能力。第一次，优雅的守卫者花了一些时间来评估新移植的皮肤是否为外来皮肤，并建立了排斥它的机制，但第二次，因为这些机制已经存在，守卫者便显得迅猛而无情。

最终，梅达沃将注意力转向牛的移植。他不知道，在大西洋的对岸，移植科学的一项重要发现诞生于20世纪50年代，同样是在牛身上完成的，这要特别感谢一头非常强壮的赫里福德公牛。这头公牛生活在威斯康星州，在那里，它潇洒不羁，挣脱了束缚，与一头已经被更赛公牛受孕的母牛交配。这头母牛则生了一对异卵双胞胎，分别属于不同的父亲。

关于这两只小牛有一件怪事。尽管它们有着不同的父亲，但它们的血脉却极其相似。事实上，每只小牛身上都流淌着对方父亲的血液。当小牛还在母亲子宫里时，它们以一种意想不到的方式发生了嵌合。

这一切引起了威斯康星大学一位免疫学先驱雷·欧文的注意，他很好奇为什么子宫里的小牛能接受对方父亲的血统，而不是排斥它。毕竟，对方父亲的血液很可能被正在发育的小牛当作外来物质。欧文提出，这些神秘的奶牛的交配结果可能包含着成功移植和免疫系统耐受性的关键秘密。

回到大西洋的对岸，梅达沃博士等科学家也在研究双胞胎牛方面取得了类似的进展。他们发现，无论是异卵双胞胎还是同卵双胞胎，皮肤移植的成功率都很高。我们越来越清楚的是，在生命早期，正是血液体系——即使它包含异卵双胞胎和异父兄弟姐妹的不同基因亚型——为免疫系统识别异体和自身做好了准备。于是在1996年，美国遗传学会发表论文称：“免疫耐受性的新科学诞生了。”

之后，梅达沃博士继续研究其他物种，最终成功完成了第一例肾脏移植手术。（梅达沃博士厌倦了在大型动物身上实验，而且总是感到不舒服，据说他曾说过：“谢天谢地，我们终于可以远离那些牛了。”）

在生命的狂欢节里，器官衰竭虽不常见，但也并不罕见。肝脏、心脏、肾脏和其他器官都会遭受疾病、超负荷运转，也会因饮酒、吸烟等行为而受伤，更不用说衰老所带来的不可避免的磨损了。所以很明显，如果唯一可行的移植来自双胞胎，这将极大地限制挽救生命的可能性。幸运的是，我们的医学早已经超越了这一点。

移植手术的最终成功不仅要归功于相应药物的发现和其他抑制免疫系统的方法，还要归功于早期的艰难曲折的实验。如果刚刚的表述还不是很明显的话，可以再总结一下，关于移植最基本的想法是减少身体防御机制的反应，这样它们就不会把新移植的器官当作异物来攻击了。正是这一点扩大了移植匹配的可能性。

在早期的器官移植中，为抑制免疫系统人们一般会使用放射疗法，但是这种方法失败了（病人死亡）。后来，人们尝试使用类固醇类药物。［类固醇这类药物在谈论我们优雅的防御系统和令其保持平衡的努力时非常重要。我稍后会介绍类固醇类药物的原理以及它们在琳达和梅瑞狄斯的故事中所扮演的重要角色——在讲述自身免疫性疾病这部分时我将举这两位的例子。一种特殊的药物——环孢霉素（Cyclosporine）改变了游戏规则。这种批准于1983年的药物，能够阻断T细胞接收进攻信号。］

你可能也会想到，使用免疫抑制药物无疑是有利也有弊的。如果你服用此药时意外发生感染，你将面临免疫无应答和严重疾病的风险。而如果你需要一个新的肾脏来维持生命，将这种药物结合其他更先进的治疗方法却可以阻止T细胞对新肾脏的全面攻击。

多亏了牛[1]，人类的生命得救了。根据器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing）的数据，2017年美国有近3.5万例肺、心脏、肾脏、肠道和其他器官的移植手术，但没有一例是同卵双胞胎之间的移植，更不用说兄弟姐妹之间了。最佳的移植配型是建立在许多基础上的，包括血型和抗原相似性。即使移植成功，接受者也可能终生需要进行免疫抑制。

当然，还有另外一种类型的移植手术，正是它最终挽救了杰森的生命。这种手术被称为骨髓移植，涉及将一个免疫系统移植到另一个人体内。这恰恰是库珀博士想攻克的难题。

20世纪50年代，这类移植的可能性大大增加，因为一项发现解释了一个人接受或排斥异体组织背后的化学机制。在一位法国免疫学家和其他人的努力下，让人产生排异反应的抗原被分离了出来。它们被称为同种抗原——同一物种内的抗原。如果两个人的骨髓不匹配，意味着其中一人的同种抗原会引发另一人的抗体反应，从而引发防御性攻击。同种抗原的发现者最终赢得了诺贝尔奖。这一进展使得医生能够通过排除可能发生组织排异的候选者，提前测试哪对移植配型可能是最合适的。这一用来描述同种抗原的特定免疫学术语叫作人类白细胞抗原（简称HLA）。

斯坦福大学的一位免疫学家向我解释说，这一发现“极为重大”，这一点毋庸置疑。它是身体如何看待“自体和异体”这个问题的核心。

数十年后，人们基于这项技术让杰森获得了姐姐的免疫细胞，这帮助他战胜了自己的免疫系统已经无法对抗的癌症。

但无论如何，从发现同种抗原到杰森的骨髓移植，其中历经了许多过程。其中的一大步是由一名兽医领步的，他帮助我们明白了我们（以及我们的免疫系统）是如何理解和识别自身的。他发现了免疫系统的指纹密码。