土耳其出生的免疫学家和历史学家谢菲克·阿尔坎写道:“这是一个改变了科学和医学的故事。”而这一发现如今也被用于诊断和治疗“类风湿关节炎、癌症”等多种疑难杂症。
现在的我们离谜底越来越近,免疫学的拼图正趋于完整,我们的探索也正在转化为应用,为现实世界提供解决方案。可以说,没有任何发现比单克隆抗体的发现更为重要。每一位读者或其家庭成员都可能在某个时刻接触这一科学宝藏。因此,掌握这部分知识是很有用的,它能帮助我们了解,在将来的某个时刻,为了延长或拯救我们的生命,可能会注射到我们身体里的是什么东西。
故事是这样开始的:一个丹麦人,一个阿根廷犹太人,还有一个德国人,走进了研究实验室……
三位智者中的第一位,尼尔斯·杰恩是位丹麦免疫学家,他是自己所处时代的精英思想家之一,同时也是巴塞尔免疫学研究所的创始人。“在他的办公室里,”阿尔坎写道,“有一张长桌,摆着几十本科学期刊;各种语言(英语、荷兰语、丹麦语、法语和德语)的材料他都能阅读。”
杰恩发明了一种抗体分离和计数的方法。
这一发现被称为溶血空斑实验。我会根据温莎大学网站上的资料,列出我所理解的实验步骤——试着体验一下免疫学的复杂性,然后总结一下这令人生畏的内容及其意义。
1. 将2.0毫升的汉克平衡盐溶液(HBSS)加入小研钵中,通过冰浴降温。
2. 将小鼠置于一个装有乙醚浸润过的棉签的密闭小罐,用过量的乙醚处死小鼠。
3.从罐子里取出死去的小鼠,将其放在纸垫上,用70%浓度的酒精擦洗其腹部后切开。随后,切下脾脏,并确保多余的脂肪和组织被切除……
4. 将脾脏放入2.0毫升冷却的HBSS中,切成小块。用杵研磨这些小块,直到形成均匀的细胞悬液。
5. 把粗棉布放置在一个小漏斗中过滤悬液,去除大的细胞团块。最后用5.0毫升冷却的HBSS冲洗滤布上残留的细胞。
当然,这一实验的复杂性不止于此。(它最终还会涉及离心;更多的盐浴;冲洗过的小鼠脾脏细胞被置于载玻片上,并用石蜡包封,孵育;最后,我们可以在显微镜下观察结果。)
最终,我们在显微镜下观察到形成的斑块,从而得到抗体的数量。
这是一个巨大的进步。为什么这么说呢?当你感染病毒时,你的身体会产生抗体来对抗它。因为杰恩和其他人的发现,医生经常使用这项抗体分离测试来了解我们对抗的病毒类型,我们对抗病毒的效果,以及我们的免疫系统和病原体之间的战斗强度。
第二位智者是来自阿根廷的塞萨尔·米尔斯坦。为了研究抗体,他想出了一个巧妙的方法来制造大量抗体。他产生抗体的策略包括将B细胞与癌细胞配对。这一发现取得了惊人的效果,尽管癌细胞罪行累累,但它们仍具有重要的科学价值:癌细胞会不停地生长。它们就像是身体的杂草。米尔斯坦将一个B细胞与骨髓瘤细胞结合,创造了一个具有癌细胞增殖周期的B细胞谱系。这样一来,米尔斯坦就得到了一个充满抗体的培养皿,大量珍贵的守卫者便可以被用来研究、实验。
1973年,米尔斯坦来到巴塞尔,就这一过程做了一场学术报告,台下就包括第三位科学家,德国人乔治斯·科勒。
简而言之,科勒将杰恩和米尔斯坦的技术结合在了一起。他从小鼠和绵羊中分离出单个抗体,然后制造出无数的副本。
这是科学家第一次成功分离出能产生某个特定抗体的细胞,并将其无限地复制。而且,这项技术亦令研究人员得以用抗体区分许多不同的细胞类型。这相当于制造出了细胞生物学家所见过的最强大的显微镜,因为它能让他们区分细胞类型,确定哪些细胞含有哪种抗体,以及不同的细胞中各有多少抗体。
作为最初的基本步骤,这揭示了很多问题,例如B细胞远比人们最初认为的更加多样化。事实上,B细胞表面有成千上万种BCR。
一旦分离出来,这些抗体就可以用于研究。例如,如果知道哪种特定的抗体对哪种特定的病原体有反应,我们就能弄清楚致命的疾病是如何攻击我们的,弄清楚自体、异体之间的相互作用是如何发生的。
福奇博士告诉我,这一变化令免疫学发生了深刻的转变,使一个直到20世纪七八十年代还很艰深晦涩的领域变得实用起来。他说:“突然之间,免疫系统对更多的疾病产生了重要影响,超乎你的想象。比如癌症,自身免疫,自身免疫缺陷,过敏。”他的意思并不是说免疫系统产生了一种新的效应,而是说如今科学家们清楚地认识到,这种效应在任何地方都非常强大。
这些被分离和扩增的抗体被称为单克隆抗体。它们正在改变你的生活,就在现在,此时此刻。建立在单克隆抗体基础上的药物已成为21世纪初药物的主要来源。这些药物的年市值接近1000亿美元。它们的作用是通过增强或减弱——视情况而定——某种特定抗体的能力,使身体更好地抵御威胁生命的风险,比如癌症,或者弱化我们优雅的防御系统的能力,使免疫系统表现得不那么具有攻击性,造成自身免疫。
这些药物包括琳达和梅瑞狄斯都尝试过的、试图平复她们躁动的免疫系统的修美乐、类克,已经拯救了无数癌症患者的易普利姆玛,和救了杰森的纳武单抗。在接下来的故事中,你将以一种近距离的方式看到这些神奇药物的发展和疗效。总的来说,这些药物的目的是相对精确地控制免疫系统,是分子水平的调控,而不是采用以前药物的焦土战术。
在这里我想提醒各位想象一下化疗和免疫疗法这两种癌症治疗方法的区别。在传统的化疗中,毒素被注入体内,在理想情况下只破坏那些快速分裂的细胞,比如肺部肿瘤细胞,但事实上毒素同时也损害了许多健康组织。这是一场众所周知的消耗战。生命的狂欢节必须要比肿瘤和治疗更加持久才行。纳武单抗或者易普利姆玛的治疗机理,便是在分子水平上解放免疫系统,令其攻击癌细胞,这是对身体的天然防御机制的利用,而非向身体注射漂白剂杀死所有活体。
这是无疑一个复杂的过程。那么,在免疫学的故事里,我们究竟居于何处呢?
在人类历史上的大部分时间里,感染,甚至是轻微的感染,在夺取人们生命时往往遵循某些可怕的规律,如开放性伤口,食用生肉,偶然吸入另一人呼出的流感病毒,肺炎病原体通过手接触被擦在鼻子上。几个世纪以来,科学家们在理解这些感染,研究我们的身体是如何进行抵抗的方面迈出了小小的一步。这些科学家来自世界各地,这一点值得注意,因为它彰显了超越国界和文化的合作对我们的生存而言具有着多么强大和根本的价值。
我们在疫苗和抗生素方面取得了重大突破。这些帮助我们在没有真正了解免疫工作机制的情况下生存了下来。我们或多或少有些盲目地往身体里喷药;它们有时有用,有时则无效,而我们往往并不知道为什么会这样。但我们也开始循序渐进地深入研究,尤其是在19世纪中叶。
T细胞来自胸腺,似乎在防御中起着重要作用,但具体如何起作用,我们还不清楚。
同样,来自骨髓的B细胞也发挥了巨大的作用,并且似乎与T细胞有着必不可少的相互作用。
一位曾在圣地亚哥做过研究的日本科学家(利根川进),之后在瑞士的一项发现解释了免疫学中的大爆炸理论:我们的DNA在母体子宫内重新排列,并形成数百万种抗体,这些抗体能够结合并攻击上万亿种不同的抗原。
一位澳大利亚兽医(多尔蒂)与一位瑞士移植科学家合作,发现T细胞能够区分外来物和自身。
随后,一个俄国人发现(也是最后一个重大发现,在我们对优雅的防御的探索史中出现得出奇得晚),我们有不止一个免疫系统,而是两个。