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39.伤口愈合

39.伤口愈合

如果你严重受伤,比如踩到了一根刺或者手被一个罐子的边缘划伤了,这个事件就会引发一连串的紧急生存级联反应。红细胞冲向现场,开始凝固,它们能起到止血的作用。来自其他地方的细胞则进入间隙并开始分裂,包括免疫系统细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。

伤口愈合专家萨比娜·维尔纳将其描述为急救人员抵达现场:“通过凝血,事件被迅速了结。免疫细胞在那里处理细菌、真菌、病毒,它们都可能出现在那里。”

中性粒细胞会产生蛋白酶。这些酶有点儿像手榴弹,它们会在某些细菌上造成空洞,“自发地杀死它们”。维尔纳说:“细菌也会被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬。”现场变得整洁了。

除了中性粒细胞外,还有第二个冷酷的杀手。它有一个难记的名字:活性氧(reactive oxygen species,ROS)。

请一定记住这一点:它很可怕。其中一种活性氧是过氧化氢。巨噬细胞和中性粒细胞都可以合成这种化学物质,在伤口区域大开杀戒。中性粒细胞和其他杀手不只是消灭细菌或其他可能的感染,它们还杀死了周围的一些组织。这就是为什么当你造成了一个伤口,即使是一个很小的伤口后,在接下来的日子里疼痛和炎症都会更严重。你的免疫系统已经用工业级的化学物质对现场进行了大扫除。

该地区的“异己”已被清除,只留下焦土。然后在这片死区,巨噬细胞开始执行吞噬的工作。

建筑工人几乎以同样的速度涌入。在20世纪90年代初,维尔纳在研究这一现象时注意到,在大约一到两天的时间里,伤口部位的促生长信号增加了十倍。她对此追问,身体里发生了什么,使得它能如此快速地康复?让细胞快速分裂并补充组织的信号从何而来?

这种转变是非常剧烈的。上一刻,你被金枪鱼罐头划破的手指还被一支特警部队扫荡着,然后在几个小时内,施工队就取代了杀戮机器,开始了重建的过程。这对整个健康系统意味着什么?“我对伤口能如此迅速地做出反应感到非常兴奋。”她回忆道。

那时,她还不知道它的阴暗面。


当然,重建过程有自己复杂的语言。促进组织再生的关键细胞类型之一叫作成纤维细胞,它是一种功能丰富、充满活力的细胞,能够增殖并迁移到伤口部位。这些细胞会被巨噬细胞发出的信号所吸引。值得注意的是,这也显示了巨噬细胞的另一面。这些“大胃王”也在刺激新组织的生长中发挥着作用。

随着成纤维细胞聚集在一起,它们形成了结缔组织,成为新老组织之间的桥梁。在伤口部位,新组织呈颗粒状,被称为肉芽组织。至关重要的是,这些组织是由伤口边缘的血管供养的,这些血管为新的组织创造了真正的营养管。正如维尔纳和她的合著者在论文中所写,这种防止病原体入侵的坚韧的网状形态或纤维矩阵,“也是一个生长因子的宝库,是伤口愈合后期必需的,同时它也为被吸引到伤口部位的各类细胞提供了脚手架”。

在生命的狂欢节里,一个特定的聚会地点发生内爆,碎片被清除掉。接下来是地基和脚手架的施工,重建随之开始。但与许多建设项目一样,它必须获得许可。正在建造的东西只有被认可为属于自己,才能被身体接受。任何被认为是异己的东西,在那种情况下都会被当作病原体而遭到摧毁,那个地点也不会被重建。

这样一来,我们就会得出一个危险的推论。一旦获得许可,一旦被滋养的新细胞被认为是属于自己的,建造工程就会如火如荼地展开。但问题是,新的细胞并不总是属于自己的。有时,它们可能是癌细胞。

因此,促进健康组织生长的因子似乎也促进了肿瘤的生长。这个观点从1863年就被提出,当时德国科学家鲁道夫·路德维希·卡尔·菲尔绍观察到:“慢性刺激和先前的损伤是肿瘤形成的先决条件。”

维尔纳在演讲中还引用了两句同样具有先见之明的话:

苏格兰内科医生亚历山大·哈多爵士在1972年评论道:“肿瘤的产生可能是由于过度愈合造成的。”

1986年,马萨诸塞州病理学家哈罗德·德沃夏克说:“肿瘤是无法愈合的伤口。”

这些观点的智慧已经被实验室中强有力的实验所证实。


一项有几十年历史的实验对象是雏鸡。这项在伯克利进行的实验,将一种已知会导致癌症的病毒注入鸡的体内。实验人员对这些鸡进行皮下注射或肌肉注射,无论哪种情况,注射都只造成了一个小伤口。

在一到两周内,肿瘤就会生成,通常出现在注射部位。雏鸡在一个月内就会死亡。

研究人员认为,有理由相信伤口与肿瘤的生长有关,他们提出了第二个实验来证明这一点。这一次,它们感染了一只鸡的右翅,但没有感染左翅。与此同时,他们刺穿了左翅。结果,在注射处和另一边的伤口处形成了肿瘤。在受伤但未注射病毒的翅膀上,肿瘤出现的时间要晚20%。

显然,某些与伤口有关的东西促进了肿瘤的生长。

在20世纪90年代,维尔纳开始将这些碎片拼凑起来。她和其他人的发现解释了为什么吸烟、采煤或日光浴等行为会致癌。这些活动都会损伤组织和DNA。当组织被破坏时,免疫系统就会介入并清理该部位,帮助刺激新的组织生长。问题是当DNA被破坏后,新生长的细胞可能是恶性细胞,它们中有些是由自身细胞组成的,但它们的差异非常大,表现得更像癌症。这些细胞没有遵守身体的正常规则,也越界了。所有这些加在一起,被免疫系统保护甚至滋养的癌细胞产生了。

这也解释了某些自身免疫性疾病患者所经历的一些癌症风险,因为这些疾病会导致慢性组织损伤。


当伤口出现时,细胞就会分裂(这在科学界是一个普遍的常识)。他们当然知道,需要新的组织的出现。但当新细胞分裂时,总会有出错的可能。每一次细胞分裂都是一次出错或突变的机会。例如,一段DNA可能被错误地复制。这种情况经常发生。幸运的是,在大多数情况下,这种突变没有产生后果,因为细胞死亡了或被迅速吞噬了。[1]这些突变十分不寻常,以至于细胞无法存活,因为它缺少生存所需的遗传物质,而巨噬细胞则会吃掉这些废物。故事就这样结束了。在其他时候,这种突变被免疫系统认为是异己的,因此可能会有问题。于是它被爆破、摧毁,然后被吞噬。故事也结束了。

不过,有时这种突变却非常微妙。这样的细胞有足够的遗传物质来生存,它非常像“自己人”,免疫系统认为它没有问题。在某些情况下,免疫系统会检测这些物质,但认为它们更有可能是自己人而非异己,于是不再追究。

这并不意味着这样的细胞一定是癌细胞。单一突变的细胞极有可能不是癌细胞。维尔纳向我解释说,一个发生癌变的细胞需要经历5到10种不同的遗传变化。不仅如此,要成为一个“彻底的癌细胞”,这些随机发生的基因事件需要在不同的DNA区域产生特定的变化。例如,一个可能会存活下来并演变成癌症的突变细胞,需要恰好能够向免疫细胞发送信号:不要攻击我,保护我,养育我。

“它们能分泌改变免疫细胞的因子。”维尔纳告诉我。例如,“巨噬细胞不再具有炎症,相反,它们保护癌细胞并刺激血管的形成”。

这就是癌症利用免疫系统的关键时刻。癌细胞不断生长,被默默地保护着,血管滋养着它,纤维网络守卫着它。CTLA–4的研究先驱艾利森说,肿瘤“正在四处游走,看不见,却在不断生长”。

但是“在某一时刻,(肿瘤)达到一定的大小后,它们就无法获得足够的氧气和食物”,艾莉森解释说,对环境而言,它们太大了。“它们开始死亡”,然后巨噬细胞进入,发生了吞噬作用,肿瘤碎片被清除,接着免疫系统开始提供更多的生长基础设施,就像愈合的伤口一样,同时CTLA–4关闭了攻击。

这是免疫系统造成的恶性循环。句号,一切到此结束。免疫系统开始喂养并培育癌症,你那优雅的守卫者叛变了。

这意味着,患癌症的可能性在很大程度上取决于一个人遭受伤害或某种特定损伤的频率。这成了一个数学问题。更多的损伤意味着更多的细胞分裂,简单地说,这意味着危险的突变有了更多次发生的机会。

接下来,我们来谈谈世界上最强大的杀手之一。


当人们吸烟时,肺部脆弱的粉红色组织会产生微小的伤口。几千种化学物质灌入肺中,其中一些不仅会破坏DNA,还会干扰DNA的修复。与此同时,免疫系统的警察和消防队出现了,伤口的愈合过程开始,新的细胞也产生了。一遍又一遍,一根烟接着一根烟,一年又一年。(吸烟是一种慢性活动,而不是像偶尔的篝火那样只是吸入较少的化学物质。)在吸烟的情况下,免疫系统先是清理伤口,并确保没有病原体造成伤害,而恶性细胞也是由这个相同的系统喂养和保护的。

这些新细胞中有一些本不该产生,它们不属于我们。而有些细胞因为具有随机突变的正确组合得以生存,它们看起来很像我们自己的,所以免疫系统——这个用来保护我们的系统,成了肿瘤的启动器和保护伞。

同样,从关键方面来看,癌症只是一个数字游戏。伤口越多,突变和炎症事件越多,患癌症的可能性就越大。这就是为什么像吸烟这样的事情非常有害。每吸一口烟,风险就增加一分。类似地,暴露在阳光下而不使用防晒霜,会给伤口和炎症反应带来另一个机会,再加上紫外线辐射直接导致的突变,就会增加罹患皮肤癌的风险,比如特别危险的黑色素瘤。进入体内的其他毒素,无论是食物毒素还是化学毒素,也会造成创伤、损害和炎症,或者需要轻微的修复和重建。每一次轻微的攻击都为细胞分裂和免疫系统反应提供了机会,虽然其目的是清障,却也可能导致癌症。基于数学上的确定性,吸烟者在某一时间点上几乎肯定会得癌症。如果你是个吸烟者,你现在可能就有癌症。事实上,你可能已有了癌细胞。然而,最可能的是,它缺乏精确的基因变化类型,使之无法通过控制免疫系统完成增殖。癌细胞的存在并不意味着它就会扎根。

那些没有这种高风险行为的人得癌症的可能性要小得多,或者说,可能没那么快得癌症。但如果我们活得足够长,可能这是早晚的事。


事实上,你最终很可能得癌症,而且它最终会占据你的身体,这说明你的免疫系统正在权衡利弊。它已经演化到允许癌症扎根的地步,甚至这种可能性很大。原因很简单:它在短期内冒着突变的风险,想要立即重建组织。毕竟,还有别的选择吗?在你的组织上留个洞,还是让你的身体被划伤或割伤一点点地蚕食?

细胞分裂一定会发生。突变、癌症是细胞分裂的副产物。这就是你终将死亡的一个原因。不过,这种动态变化也隐藏着抗击癌症的关键。这就是艾利森开始研究CTLA–4的原因。第二个重大概念上的发现帮助我们让免疫系统更趋于完善,增加了活下去的胜算。

[1] 原文疑有误,大多数DNA突变是无义突变。

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