38.拉撒路之鼠

38.拉撒路之鼠

免疫系统的一个关键点在于信息的传递方式。各类分子发送并接收信号，促使免疫细胞发动攻击，展开进一步的监视、撤退、内爆、潜伏，帮助新组织生长。从最广泛的意义上说，这些信息是以两种不同的格式或媒介传播的。

一些交流被认为是可溶性的，或类似液体，白细胞介素也参与其中。这些分子被释放出来后可以在体内穿梭，并向其他细胞注入指令。

另一种类型我此前已经提过了，我将在这里详细阐述，这种类型的交流涉及细胞表面的分子或蛋白质，它们能够连接或结合到另一个细胞的分子或蛋白质上。它们就像抗体，但它们不是以液体的形式在体内移动，而是附着在一个细胞上，然后在一个特定的位置点与另一个细胞连接。它们像是拼图中的两块，需要在空间上相遇，才有功效。

这个概念很重要，因为它救了杰森的命。为了说明这一点，我需要更深入地研究这门科学。

通常，这个拼图中的一部分叫作配体（ligand，来自拉丁语ligare，意思是结合），另一部分叫作受体。一个配体会与一个受体结合。

20世纪80年代到90年代，免疫学家做了大量研究，想要寻找免疫细胞表面的分子——如同考古，然后试图找到它们的匹配对象。他们寻找这些分子对的一个原因是希望通过这样的配对来解释每个分子在细胞表面的首要作用。在这里，每一片科学拼图的作用是什么？当你把它们放在一起时又发生了什么呢？

“每一片拼图都讲述着一个故事。完成拼图的过程，就像结交一个新朋友一样。这和一系列分子的邂逅的情况是一样的。”免疫学家马修·克鲁梅尔说。当20世纪最重要的科学时刻之一便是CD80和CD86遇到它们的另一半，那时，克鲁梅尔就在现场。

故事是这样的。

20世纪80年代后期，人们发现了在两种主要免疫系统细胞（B细胞和树突状细胞）表面表达的两种配体。科学家发现这些配体能与T细胞表面的特定分子结合。

当这些不同的免疫细胞在我们的生命狂欢节里穿行时，它们会相互碰撞。如果B细胞表面有适当的配体，T细胞表面也有相应的受体，这两个分子就会相互结合，启动反应。

好吧，但那又怎样？这是什么样的反应呢？

鉴于我们正在研究治疗癌症，不妨花一点儿时间了解一下？请跟紧我。

用更直白的语言说就是：

T细胞可以攻击入侵者，也可以组织攻击。研究人员发现T细胞表面的分子与免疫系统的其他部分，即B细胞和树突状细胞上的分子结合。换句话说，科学家们完成了拼图，却看不明白拼图的图案，或者说不知道这个拼图到底是什么意思。他们发现T细胞表面的一个关键分子叫作CTLA–4，另一个是CD28。

还有一点需要补充：CTLA–4和CD28都可与B7–1和B7–2的配体结合，它们也被称为CD80和CD86。

好吧，那又怎样？

1989年前后，两位后来成就斐然的免疫科学家——当时在伯克利的詹姆斯·艾利森和当时在芝加哥大学并最终去了加州大学旧金山分校的杰弗里·布卢斯通——对CTLA–4联手研究。还有第三位研究员，他叫彼得·林斯利，来自百时美施贵宝——一家制药公司，也在做着相关的工作。

布卢斯通和艾利森并非只对癌症有兴趣。或者说，癌症不是他们关注的焦点，他们关心的是整个免疫系统。

在伯克利，艾利森实验室的一名博士生进行了一项实验，他从一只小鼠身上取出肿瘤，放入试管，然后注入外来基因。注射这些基因的作用是使肿瘤细胞产生一种名为B7–1的分子，这种配体能与T细胞上的CTLA–4和CD28受体结合。随后，研究人员将T细胞注射到试管中，结果T细胞被B7–1吸引，对肿瘤发起了大规模攻击，最终消灭了恶性肿瘤。

为了更好地测量结果，研究人员温和地又进行了一次实验。他们找到了使一块拼图吸引另一块拼图的方法，而这将刺激免疫系统做出反应，清除肿瘤。

这是好消息，对不对？

是的，这是朝着正确的方向迈出的一大步，但这算不上成功。这些步骤中的人为因素太多了，比如把外来基因植入特定的肿瘤中，使其受到靶向攻击。此外，这一切都发生在试管里，还不足以操纵人类的免疫系统。但这是一个很好的迹象，表明这样的解决方案是可能的。

克鲁梅尔与艾利森就是从这个地方开始合作的，而艾利森因为后来的研究获得了2018年诺贝尔奖。

艾利森和克鲁梅尔决定对CTLA–4做进一步的实验，这是另一个与B7–1和B7–2结合的分子。他们很快注意到一件奇怪的事：当CTLA–4被吸引并与配体结合后，免疫系统没有像小鼠实验中那样增强。相反，免疫系统似乎被抑制或完全没起作用。

“我想，我们得弄清楚CTLA–4做了什么。”艾利森想。这件事困扰着他。

克鲁梅尔和艾利森提出了一个问题：如果CD28导致T细胞增殖，而CTLA–4似乎没有起作用，那么将这些因素结合起来会发生什么？

他们发现了一个转折点。刺激CD28能够导致T细胞数量增加，免疫反应增强。但当CTLA–4加入后，T细胞的反应水平则会下降。而且，CTLA–4越多，增殖的T细胞越少。这表明，CTLA–4非但没有增强免疫系统的反应，反而导致了它的减弱，甚至关闭。

他们意识到他们正在做一件大事。

克鲁梅尔设计了一个化学过程，可以产生不同水平的CD28和CTLA–4，这样他就可以精细调控所产生的T细胞的数量。那是1994年的事。

克鲁梅尔说：“我们可以把T细胞数量调高调低，就像调节立体音响一样。”或者，我们可以这样比喻：“我们找到了一个热水龙头和一个冷水龙头。我们立即在白板上讨论了起来。”这意味着什么？他们能用它做什么呢？

他们开始试验，尝试着各种组合。“在9个月的时间里，从音量控制（或冷热）到每一个我能接触到的动物模型，我们让T细胞生长得更快或者更慢。就在那时，吉姆引入了肿瘤模型。”

艾利森至今都沉浸在这个问题中无法自拔，他在脑海中反复思考，试图弄明白这一切。这些分子间的相互作用说明了什么？他跟我开玩笑说，这块拼图终于在1994年的某天晚上，在他“喝了太多酒”后有些恍惚时拼好了。他认为他可能明白了癌症是如何欺骗免疫系统，让这种疾病逃过我们的防御系统的。与此同时，他想到了一个扭转局面的办法。

艾利森邀请达纳·利奇（一位博士后）进入实验室。利奇带来了长有肿瘤的啮齿动物，这下肿瘤不再是试管里的样品，而是在真正的动物体内。兽医给小鼠注射了几种快速增长的癌细胞，并任由其扩散。然后他们给小鼠注射一种抗体分子，目的是破坏癌细胞可能与CTLA–4建立的任何联系。

这么做是想看看是否可以通过破坏癌症和免疫系统之间的交流，来阻止癌症踩下免疫系统的刹车。

“我们只是在尝试。”克鲁梅尔说。

几天后，艾利森过来检查进展。“我过去看了看，‘天啊！它治愈了所有的小鼠。’”

之前的实验需要在试管中分离肿瘤组织，然后修改其基因，使其能够刺激T细胞产生反应。这终究是不切实际的。

而在新的实验中，研究人员没有对肿瘤做任何处理。它只是一个肿瘤，就像一个可能在我们体内生长的肿瘤，就像在杰森体内生长的肿瘤。它处于自然状态。

研究人员并没有改变肿瘤，而是添加了抗体来阻止癌症的诡计以刺激免疫系统做出反应。具体来说，他们加入了一种与免疫系统结合的抗体，这样它就能松开我们优雅的守卫系统的刹车。

“令人惊讶的是，我们没有给免疫系统任何关于肿瘤的新信息，”克鲁梅尔说，“有一组本就存在的细胞（T细胞）正跃跃欲试。”

当艾利森回首往事时，他对免疫系统的看法与我们长久以来对它的看法大相径庭。他一点儿也不认为它只是一个强大的杀戮机器。相反，他认为免疫系统将杀戮的权力置于超凡的克制之下。免疫系统的主要工作之一就是关闭它的攻击，按下关闭键。而T细胞发出了尖锐的刹车声。

“T细胞会得到一个信号，杀死自己。如果这不起作用，人们就会得糖尿病、多发性硬化和狼疮，”他说，“到目前为止，这种负向选择[1]造就了中心耐受（central tolerance），以摆脱T细胞（攻击自身）；90%发育出来的T细胞都被杀死了。”

他弄清了CTLA–4的作用。“CTLA–4可以保护你不被免疫系统杀死。”

太好了。

但是癌症不是会杀死人吗？为什么我们的身体会在面对致命的肿瘤时允许刹车呢？

答案与伤口愈合时的妥协有关，这是人体和免疫系统最重要的功能之一。