44.个人和临床试验

44.个人和临床试验

2012年5月，杰森在他的治疗方案中增加了一种新药，一种名为西酞普兰［Citalopram，也叫喜普妙（Celexa）］的抗抑郁药。布伦万博士说：“如果你患有的霍奇金淋巴瘤多次复发而你却没有抑郁，那只是因为你没有注意到而已。”

当时，杰森已经动摇了那些恶性B细胞。但是战斗的过程，即使对一个天生的战士来说，最终也是会付出代价的。他每个月都要服用更多的药物来抵消或补偿其他治疗。他告诉我，他认为这种治疗方式是对他的自由的一种束缚。但事实是，他可能因为我们已知的所有原因而感到焦虑和沮丧：即使在与失眠、自我怀疑和恐惧做斗争时，他也在寻求平衡。在不断的死亡威胁改变他对可能性的感觉之前，他极度渴望变回当年那个自信而健壮的少年。

那一年，也就是2012年，免疫疗法的科学继续以缓慢的速度发展，只是偶尔有重大的突破。一个世纪以来对免疫系统的研究奠定了这些发展，同时也为杰森的奇迹埋下了种子。但是，除了少数科学家和肿瘤学家，或许还有一些投资界的人以外，大多数人并不了解这些已经取得的进展。

例如，为了确定伊匹单抗与一种新的免疫治疗药物——纳武单抗（Nivolumab）的联合对晚期肝癌患者的疗效，2012年9月26日启动了一项研究。这项研究观察了疗法的安全性和有效性，比较了该药物对这些患有乙肝和丙肝的癌症患者的影响。

一项Ⅱ期临床试验已于当年4月在得克萨斯州的安德森癌症中心开展，探究这些药物联合疗法对葡萄膜黑色素瘤（一种眼癌）的有效性和安全性。

5月，百时美施贵宝启动了一项Ⅰ期临床试验，旨在研究纳武单抗对血癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者的影响。Ⅰ期试验中，主要的问题是药物是否安全。该试验直到2020年才计划完成。按照杰森的标准，这还有很长的路要走。

与此同时，还有越来越多的免疫治疗药物试验正在进行。

有些故事让人震惊，比如我的同事丹尼丝·格雷迪当年晚些时候写的一篇文章。格雷迪是一位极富洞察力和技巧的作家，我和安德鲁·波拉克后来与她合作，为《纽约时报》撰写了一篇有关免疫疗法的文章。丹尼丝的故事讲述了一个名叫艾玛·怀特黑德的女孩的遭遇。2012年5月，她六岁的时候，患了晚期白血病。在经历了两次失败的化疗后，她写道：“别无选择。”她快不行了。

可以理解的是，面对死亡，艾玛和她的父母接受了一种高度实验性的治疗，这种疗法不仅站在癌症研究的肩膀之上，还站在HIV研究的肩膀之上。数百万个T细胞从女孩的体内被移除。随后，一段新的基因被插入T细胞，而这段基因来自缺陷HIV。为什么？因为HIV很擅长攻击B细胞[1]，这也是它如此危险的原因。

但在艾玛的例子中，她的B细胞变成了恶性细胞。她的免疫系统的关键部分反倒成了一种从内部吞噬身体的致命力量，这时就需要仍保持健康的那一部分免疫系统奋起反击。

改造后的新的T细胞被注射回女孩体内。它们开始工作。具体来说，丹尼丝写到，T细胞利用HIV曾经致命的靶向机制，来寻找一种在B细胞表面表达的蛋白——CD19。我们可以把这些T细胞想象成被编好程序用来搜索并摧毁B细胞表面特定位置的制导导弹。问题是这些T细胞不能区分健康B细胞和恶性B细胞，它们对所有的B细胞一概格杀勿论。

随着她的B细胞受到大规模攻击，她的防御系统，用一个非临床术语来说，变得狂暴。

丹尼丝说，这是一场细胞因子风暴。在丹尼丝笔下这个令人同情的故事中，女孩的体温飙升至105华氏度（约40.6摄氏度），“她躺在呼吸机上，昏迷不醒，肿胀得没了人形，周围都是前来告别的朋友和家人。”

类固醇，你现在知道它是用来抑制免疫反应的，也失败了。负责监督这项开创性工作的医生，其本人也是免疫疗法的传奇人物，与吉姆·艾利森等创新者享有同样的地位，提出了最后一个想法。一种通常用来治疗类风湿性关节炎的药物，被送入这个女孩体内。

“几个小时后，”丹尼丝写道，“艾玛的病情开始稳定下来。一周后的5月2日，也就是她7岁生日那天，她醒来了；特护人员为她唱起了《生日快乐》。”

这种神奇的疗法奏效了。这个小女孩挺过了副作用，为免疫疗法的发展做出了自己的贡献。

但事实是：如果你把镜头拉回来，这不仅是一个关于癌症的故事。这个故事的主角是免疫系统，它兼具拯救和摧毁的力量。虽然从表面上看，这个故事似乎是关于癌症的，但它实际上把癌症、自身免疫和最基本的免疫系统功能（如发烧和炎症）之间的关系编织在了一起。

2012年7月，杰森正在接受本妥昔单抗试验。他觉得自己简直身处地狱。“比你想象的还要糟，”他告诉我，“你绝对不想经历。”

每间隔21天，他就得回到丹佛接受下一次治疗，然后尽可能快地恢复，再回到拉斯韦加斯，或踏上追逐梦想的路。他的赌场小生意相当不错。这种小饰品，比如水晶小猪或装饰品，里面会塞一张卡，可以在特定的赌场兑换现金。赌场会为吸引新顾客而分发这些促销礼品。杰森喜欢推出新的小东西，比如为科罗拉多的一家赌场提供火车玩具，也喜欢开车去赌场游说管理层签约。尽管住在拉斯韦加斯，但他从未在那里签下一单，而更多的是与密西西比和科罗拉多等地的小型赌场合作。

2012年，杰森从贝丝的观察中收获了一个新的商业想法。她收到了许多亚马逊的包裹，当她不在家的时候，她想知道有没有办法把它们锁起来或者保护起来。杰森马上想办法，就是它！下一个伟大的想法，一个功能和审美兼备的锁柜，与门廊迎合的新经济！

化疗糟透了。他到处寻找材料——家得宝，以及当地的一些五金店。在丹佛，他把一个带锁的盒子放在了他母亲的家门口。他的病情得到了缓解。虽然步履蹒跚，但他回来了。

10月3日，美国食品和药品监督管理局的官员会见了百时美施贵宝的高层。这家制药巨头通过一个又一个商业运作，最终收购了尼尔斯·伦贝格开创的公司和知识产权。而这次会议的主题是如何使新的癌症免疫治疗药物纳武单抗进入快速审批通道。

在致命疾病患者几乎没有替代治疗方案的情况下，快速审批通道作为推动药物上市的一种方式，被越来越多地利用起来。在这个案例中，纳武单抗正处于治疗黑色素瘤的后期试验阶段。黑色素瘤是一种皮肤癌，是最致命的恶性肿瘤之一。癌细胞扩散转移后才确诊的患者的存活率只有16%。

免疫系统是问题的关键。它因癌症而瘫痪。这可能涉及两个我已经描述过的关键制动系统：CTLA–4和PD–1。前者一旦被激活，就会减弱免疫系统的反应。后者，即程序性死亡，会导致免疫细胞内爆，实际上抑制了反应。

早期的临床研究表明，纳武单抗通过关闭程序性死亡反应来关闭制动系统。这距离雅克·米勒发现胸腺非但不是演化的残留而是T细胞发育的中心，只过了70年。而现在，科学家已尝试在分子水平上修补T细胞，并取得了显著的成功。这项从2012年12月21日到2013年年底的试验共有14个国家的631名黑色素瘤患者参与，研究结果显示，他们的缓解率为32%。

然而，FDA的决定尚未成型。它必须考虑一个核心问题，即当免疫系统的刹车失灵时会产生哪些副作用：皮疹；咳嗽；肺部感染；结肠、肝脏和肾脏损伤；脑水肿，也就是脑肿胀。“纳武单抗的毒性可能引起自身免疫介导的器官毒性，这可能是致命的，而且该过程需要使用高剂量的皮质类固醇进行治疗。”FDA在问题总结报告中写道。

正如我们所看到的，松开刹车会使免疫系统快速前进，类固醇则会抑制免疫系统。但如果免疫系统被严重抑制，身体就容易遭受感染。

再次重申：修补免疫系统，风险自负。

但这肯定比等死要好。此外，这些研究仍处于早期阶段，还有许多工作要完善。

不过，这些都不在杰森的关注范围之内，也不在大多数人的关注范围之内。免疫疗法主要受到投资者的追捧。他们看到了一系列药物的潜力，这些药物目前主要用于治疗几种癌症，但最终可能会产生更深远的影响，其中包括10%的霍奇金淋巴癌患者，比如杰森等未能通过传统的化疗和放疗得救的患者。

杰森和免疫疗法，终会相遇。